創(chuàng)新藥項(xiàng)目盡調(diào)漫談

盡職調(diào)查工作的本質(zhì)是什么？是為了后續(xù)的決策提供信息，解決交易雙方的信息不對(duì)稱問題，并且盡可能的最大程度驗(yàn)證信息的真實(shí)性與可靠性。創(chuàng)新藥領(lǐng)域的基礎(chǔ)投資邏輯是各個(gè)行業(yè)中最明確的，即通過(guò)解決病人的臨床需求來(lái)實(shí)現(xiàn)商業(yè)價(jià)值，若是再進(jìn)一步則是通過(guò)專利保護(hù)來(lái)壟斷（請(qǐng)?jiān)试S這樣說(shuō)）某一時(shí)期內(nèi)某些疾病的最優(yōu)治療方法。

創(chuàng)新藥盡職調(diào)查工作也是圍繞上述邏輯來(lái)進(jìn)行的，今天我們先談下項(xiàng)目創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)和商業(yè)價(jià)值的考量，后續(xù)幾期文章我們還會(huì)陸續(xù)分享項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、專利分析等等其他盡調(diào)部分。

（盡調(diào)若排雷）

創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)和關(guān)鍵崗位人員

所謂聞道有先后術(shù)業(yè)有專攻，創(chuàng)新藥本身就是涉及生物學(xué)，化學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科前沿技術(shù)的產(chǎn)物。對(duì)于一個(gè)創(chuàng)新藥公司的考察與評(píng)價(jià)完全區(qū)別去對(duì)人或其他行業(yè)公司的考察，只有當(dāng)公司團(tuán)隊(duì)集結(jié)了各方面極為資深的專業(yè)人士才能使項(xiàng)目順利推進(jìn)。

通常來(lái)講一個(gè)成熟創(chuàng)新藥公司需要7種專業(yè)背景的人士通力配合才能保證項(xiàng)目的順利推進(jìn)，這7各方面分別是生物學(xué)，化學(xué)，臨床，BD（商業(yè)拓展），知識(shí)產(chǎn)權(quán)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)注冊(cè)申報(bào)和金融。在以上7個(gè)方面中知識(shí)產(chǎn)權(quán)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)申報(bào)和金融方面可以通過(guò)外包來(lái)解決，例如聘用專業(yè)專利律所來(lái)布置專利整體架構(gòu)撰寫權(quán)力要求，聘用CRO撰寫監(jiān)管機(jī)構(gòu)的申報(bào)材料，聘用FA或投行協(xié)助進(jìn)行融資或上市等工作。而生物學(xué)，化學(xué)，臨床，BD（商業(yè)拓展）則是衡量一個(gè)公司實(shí)力的“硬指標(biāo)”。當(dāng)然上述要求也不是一成不變的，面對(duì)千變?nèi)f化的項(xiàng)目只有恰當(dāng)?shù)牟粩嗾{(diào)整才能讓盡職調(diào)查更好的為投資決策提供信息。例如當(dāng)我們考察一個(gè)處于先導(dǎo)化合物篩選階段的項(xiàng)目，那么若該公司在臨床方面的能力有暫時(shí)性缺陷是可以容忍的。公司不同的技術(shù)路線也會(huì)影響對(duì)于公司團(tuán)隊(duì)的考察點(diǎn)，假設(shè)目標(biāo)公司是以全球首創(chuàng)靶點(diǎn)為目標(biāo)依據(jù)靶點(diǎn)來(lái)開發(fā)新藥的企業(yè)，那么該公司的生物學(xué)核心人員的能力考察是重中之重。若是目標(biāo)公司是使用經(jīng)典藥物化學(xué)設(shè)計(jì)來(lái)改造生理反應(yīng)已知的化合物進(jìn)行藥物開發(fā)，那么生物學(xué)人員的考察就不再那么重要，重點(diǎn)考察對(duì)象將轉(zhuǎn)為對(duì)臨床候選化合物自身性質(zhì)的研究。

（最佳7人組合）

除了團(tuán)隊(duì)的完整性以外，公司靈魂人物（一般來(lái)說(shuō)是公司創(chuàng)始人）的履歷永遠(yuǎn)是盡職調(diào)查工作的重點(diǎn)。創(chuàng)新藥的研發(fā)是屬于少數(shù)精英的事業(yè)，如同投資行業(yè)一樣公司人數(shù)的多寡并不能客觀衡量一個(gè)公司的投資能力，同理一個(gè)創(chuàng)新藥研發(fā)公司的實(shí)力是由最核心的1到2個(gè)人的能力水平來(lái)決定的，而不是團(tuán)隊(duì)的平均質(zhì)量。正如前面所言創(chuàng)新藥是一個(gè)跨學(xué)科跨行業(yè)的領(lǐng)域，背景單一的創(chuàng)始人一般來(lái)說(shuō)不能很好的勝任其工作，無(wú)論這個(gè)人在自身的專業(yè)領(lǐng)域多么出色。

這在我們過(guò)往的走訪經(jīng)歷中一遍又一遍的驗(yàn)證過(guò)，被調(diào)查公司的創(chuàng)始人有來(lái)自中國(guó)頂級(jí)院校教授、中組部國(guó)家千人計(jì)劃專家、美國(guó)常春藤大學(xué)教授、大型醫(yī)院著名醫(yī)生、全球大藥企的高管、藥品銷售公司創(chuàng)始人等。我們對(duì)于創(chuàng)始人的能力要求可以用一句話來(lái)概括“通百藝，而專一長(zhǎng)”，即要求創(chuàng)始人在自身專業(yè)領(lǐng)域有極為過(guò)硬的造詣，同時(shí)對(duì)于新藥研發(fā)從選題立項(xiàng)到后期臨床乃至BD均有一定的經(jīng)驗(yàn)或了解，并且在公司需要時(shí)有儲(chǔ)備的各類專業(yè)人脈資源對(duì)接給公司。符合上述要求創(chuàng)始人的履歷通常是歐美大型制藥公司或者美國(guó)Biotech企業(yè)有超過(guò)20年項(xiàng)目經(jīng)歷，至少做過(guò)附屬項(xiàng)目的主管，首席科學(xué)家甚至全球副總裁等職業(yè)履歷，并且主管的項(xiàng)目有進(jìn)入臨床的記錄。

如果我們給目前最出色的創(chuàng)新藥企業(yè)家做一個(gè)畫像，典型形象大致是男性，年紀(jì)50歲出頭，80年代畢業(yè)于中國(guó)頂級(jí)學(xué)府，90年代留學(xué)歐美獲得博士學(xué)位，之后進(jìn)入全球制藥巨頭或美國(guó)Biotech公司工作20年，擁有全流程的藥品開發(fā)經(jīng)歷，2010年以后回國(guó)創(chuàng)業(yè)?？梢哉f(shuō)目前興起的創(chuàng)新藥開發(fā)熱潮是中國(guó)創(chuàng)新藥騰飛的第一個(gè)機(jī)會(huì)， 如果倒退10年根本不可能有足夠的人才做支撐，沒有這一批人才在工業(yè)界超過(guò)20年的積淀帶來(lái)的經(jīng)驗(yàn)與嚴(yán)謹(jǐn)創(chuàng)新藥的開發(fā)完全是空中樓閣。

當(dāng)然，我們對(duì)團(tuán)隊(duì)的考量維度還有更多，而且部分還是可以量化的。根據(jù)我們看了大量項(xiàng)目的實(shí)踐和不斷思考，我們也初步畫出了自己認(rèn)知體系的邏輯思維導(dǎo)圖。當(dāng)然這個(gè)是獨(dú)家IP，感興趣的朋友歡迎來(lái)我們辦公室喝茶暢聊。

臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值

商業(yè)價(jià)值的考察可能是創(chuàng)新藥投資中最簡(jiǎn)單也最復(fù)雜的一項(xiàng)，其簡(jiǎn)單在于我們可以依據(jù)流行病學(xué)資料，售價(jià)，爬坡期，滲透率，專利期，專利結(jié)構(gòu)，指南地位，競(jìng)品數(shù)據(jù)，前一線療法的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果等數(shù)據(jù)推算出潛在市場(chǎng)規(guī)模與項(xiàng)目估值，其復(fù)雜則在于我們需要考察資料背后的細(xì)節(jié)，這些細(xì)節(jié)有可能將帶給我們完全不同的故事。并且這些考察全部是根據(jù)項(xiàng)目定制化的，沒有任何規(guī)則可以套用。大量項(xiàng)目定制化的細(xì)節(jié)考察其本質(zhì)就是不斷自我追問“有什么是我依然不知道的？”的過(guò)程。這不僅增加了盡職調(diào)查質(zhì)量的不確定性，更加劇了盡職調(diào)查工作中最大的矛盾，即在盡調(diào)資源有限的情況下如何在保證盡職調(diào)查質(zhì)量與在復(fù)數(shù)項(xiàng)目中調(diào)配資源之間取得平衡。

在談?wù)搫?chuàng)新藥的商業(yè)價(jià)值之前我們首先需要回到Biotech行業(yè)的基本邏輯，即創(chuàng)新藥發(fā)展的本質(zhì)是解決未被滿足的臨床需求。而未滿足的臨床需求則是藥品的發(fā)展與疾病譜的變遷相互影響的結(jié)果： 一方面疾病譜的變遷導(dǎo)致創(chuàng)新藥向特定領(lǐng)域發(fā)展，另一方面創(chuàng)新藥的發(fā)展又使相關(guān)疾病被有效控制，從而改變了原有的疾病譜。

在過(guò)去的一百年中，由于科技與教育的飛速發(fā)展，讓人的壽命增長(zhǎng)了整整30年。1940年代起各類抗生素的上市，使得天花、霍亂、鼠疫等曾經(jīng)的不治之癥被有效控制；1970年代末期開始，普利類等降壓藥、他汀類等降脂藥、氯吡格雷等抗凝藥的陸續(xù)研發(fā)上市，使得絕大多數(shù)心腦血管疾病被有效控制。人類平均預(yù)期壽命向80歲邁進(jìn)，同時(shí)惡性腫瘤，退行性神經(jīng)病的發(fā)病率與死亡率逐步提高。藥品發(fā)展對(duì)于疾病譜的影響最典型的例子則是天花，在牛痘疫苗問世200年后，天花是世界上第一個(gè)被完全消滅的疾病。世界上最后一例自然天花病人在1977年出現(xiàn)于索馬里，隨后除了在1978年一名研究人員因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室內(nèi)因事故造成感染發(fā)病外全世界再無(wú)發(fā)病記錄。目前除了美國(guó)亞特蘭大疾控中心和俄羅斯國(guó)立研究所收藏的用于研究的冰凍病毒株外，自然環(huán)境下或許已無(wú)天花病毒的存在。

（大家都記住了琴納，卻沒人記住男孩的名字）

拋開歷史上的案例不談，疾病譜的變化在投資中對(duì)于藥品商業(yè)價(jià)值的判斷有著至關(guān)重要的意義。

例如A企業(yè)開發(fā)的主要產(chǎn)品聚焦于肝癌靶向藥，B公司則是開發(fā)肝癌手術(shù)用藥。如果僅僅表面性的認(rèn)為癌癥是人類第二大死因而肝癌則是發(fā)病率排名前五的大癌種，在治療手段有限的情況下藥品一旦開發(fā)成功將有巨大的價(jià)值。因?yàn)榘邢蛩幏幤陂L(zhǎng)于手術(shù)用藥，A的理論價(jià)值要高于B。但如果我們進(jìn)一步分析則發(fā)現(xiàn)目前肝癌的發(fā)病原因中乙肝，丙肝，酒精性肝炎，非酒精脂肪型肝炎約占了發(fā)病原因的90%以上。丙肝自從索非布韋上市以來(lái)治愈率達(dá)到99%。Arrowhead公司采用RNA干擾技術(shù)的新藥ARC-520二期臨床結(jié)果接近于功能性治愈。非酒精脂肪型肝炎藥品的研發(fā)也有奧貝膽酸達(dá)到了2期臨床終點(diǎn)，并且有超過(guò)10個(gè)不同靶點(diǎn)在開發(fā)中。

在這些藥品的影響下我們預(yù)計(jì)未來(lái)10年全世界肝癌病人的發(fā)病率將大幅下降，根據(jù)目前的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果所做出的測(cè)算根本不具備投資決策的參考價(jià)值。那么在A，B兩家公司之間對(duì)比明顯A受到的負(fù)面影響會(huì)更大。因?yàn)楦闻K作為血流最豐富的臟器之一，是癌癥轉(zhuǎn)移灶的常見位置，肝臟生理構(gòu)造使B公司的產(chǎn)品有潛力聯(lián)其他合免疫療法成為治療其他腫瘤的手段，這是一個(gè)非常有挑戰(zhàn)的思考。

雖然創(chuàng)新藥是一個(gè)基于科學(xué)驅(qū)動(dòng)的行業(yè)，但是在投資中對(duì)于商業(yè)可行性的考量同樣重要。在目前人類已知的400多種疾病中，其中真正有開發(fā)價(jià)值的不到其中100種。在工作的過(guò)程中我們遇到過(guò)太多的研發(fā)人員將資源用在無(wú)價(jià)值的適應(yīng)癥上或?qū)⒑玫募夹g(shù)用在錯(cuò)誤的方向，下面的C公司則是一個(gè)典型案例。

C公司專注于免疫治療中最新銳的細(xì)胞療法，也就是我們所熟知的Car-T。同樣公司創(chuàng)始人也深知產(chǎn)品需要特點(diǎn)避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，所以C公司避開大多數(shù)Car-T公司扎堆的血液腫瘤領(lǐng)域，另辟蹊徑的選擇在感染領(lǐng)域運(yùn)用免疫療法來(lái)治療HIV。

C公司團(tuán)隊(duì)來(lái)自中國(guó)頂尖學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，其技術(shù)儲(chǔ)備完全有能力支撐產(chǎn)品的大部分開發(fā)工作。（我們對(duì)于其在細(xì)胞治療的CMC能力還存有疑問）。經(jīng)過(guò)跟C公司的交流，根據(jù)我們過(guò)往走訪Car-T公司取得的經(jīng)驗(yàn)我們認(rèn)為C公司的尷尬之處在于細(xì)胞療法高昂的成本與已經(jīng)慢病化的艾滋病之間有著明顯的商業(yè)邏輯的沖突。目前Car-T因?yàn)槭莻€(gè)性化治療，需要為每一個(gè)病人定制化生產(chǎn)細(xì)胞。這造成Car-T的生產(chǎn)成本十分高昂而且周期極長(zhǎng)，與傳統(tǒng)的小分子藥品或大分子藥品相比處于絕對(duì)劣勢(shì)。而艾滋病到今天為止已經(jīng)完成了慢病化的過(guò)程，即服用現(xiàn)有藥品可以長(zhǎng)時(shí)間的控制疾病進(jìn)程。若艾滋病人堅(jiān)持按照醫(yī)囑使用現(xiàn)有藥品，通常情況下他的預(yù)期壽命會(huì)超過(guò)20年。假設(shè)艾滋Car-T的臨床結(jié)果僅僅取得與小分子藥類似，或者更好的疾病控制效果，其數(shù)十萬(wàn)的成產(chǎn)成本會(huì)讓這個(gè)產(chǎn)品毫無(wú)商業(yè)價(jià)值。當(dāng)時(shí)我們的認(rèn)為除非艾滋Car-T可以治愈艾滋病，讓病人免受每日服藥的痛苦的情況下才有商業(yè)價(jià)值。 若以治愈艾滋病作為臨床終點(diǎn)，艾滋病Car-T的臨床風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，項(xiàng)目的潛在收益根本無(wú)法抵消項(xiàng)目自身的風(fēng)險(xiǎn)。

研發(fā)產(chǎn)品未來(lái)在治療指南中的預(yù)期位置在商業(yè)價(jià)值判斷中也是十分重要的考察點(diǎn)，正面例子就以我們投資的江蘇新元素為例。

當(dāng)我們細(xì)數(shù)痛風(fēng)降尿酸藥品時(shí)，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)目前已經(jīng)上市的藥品有4個(gè)，分別為別嘌醇，苯溴馬隆，非布索坦（國(guó)內(nèi)叫非布司他）和Zurampic。其中苯溴馬隆有嚴(yán)重肝臟副作用，曾經(jīng)因肝臟致人死亡導(dǎo)致其在歐洲多國(guó)退出市場(chǎng)。非布索坦則在2017年11月被美國(guó)FDA發(fā)出警告，使用非布索坦的患者對(duì)比使用別嘌醇的患者出現(xiàn)急性心梗致死的幾率顯著提高。Zurampic則在上市之初就被FDA給與導(dǎo)致急性腎臟衰竭的黑框警告。別嘌醇是最常用的一線藥品（之全球范圍內(nèi)），而根據(jù)中國(guó)通風(fēng)協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)使用別嘌醇的病人僅有不到50%能血尿酸達(dá)標(biāo)。若新元素的ABP-671在臨床中成功表現(xiàn)出其臨床前試驗(yàn)所展現(xiàn)的低毒性特點(diǎn)，那么所有使用別嘌醇后血尿酸仍然不達(dá)標(biāo)的病人都將是ABP-671的潛在用戶。

新元素治療痛風(fēng)創(chuàng)新藥

下面是舉反面例子，D，E，F(xiàn)三個(gè)公司的主要管線均為應(yīng)用于糖尿病領(lǐng)域的多靶點(diǎn)藥物，包括了SGLT1/2雙重抑制劑，GLP-1/GPCR等。

（中國(guó)2型糖尿病防治指南2017版）

目前糖尿病指南一線藥物是二甲雙胍和阿卡波糖，二線藥物是DPP-4，GLP-1和SGLT-2等靶點(diǎn)的十余種藥物。自從2007年葛蘭素史克的糖尿病藥物Avandia發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心血管副作用后，F(xiàn)DA要求所有的糖尿病藥物必須在臨床3期證明其心血管方面的安全性，以保證沒有類似事件再次發(fā)生。新的要求造成了三方面重要影響；

（1）糖尿病本身是一種需要長(zhǎng)期服藥慢性病，整個(gè)臨床試驗(yàn)的時(shí)間拉的非常長(zhǎng)。心血管致死事件本身發(fā)生幾率就很低，為了得到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異就要求公司不得不大規(guī)模入組病人。這造成了2007年以后的糖尿病藥物3期臨床pivotal試驗(yàn)動(dòng)輒組織上千個(gè)臨床中心入組1-3萬(wàn)名病人持續(xù)追蹤4-5年，一個(gè)3期臨床花費(fèi)高達(dá)數(shù)億美金。小型企業(yè)根本就不具備組織這類臨床試驗(yàn)的實(shí)力。

（2）自從2007年以來(lái)陸續(xù)進(jìn)行3期臨床的糖尿病藥品中有幾種不僅證明了沒有心血管副作用，還證明了這些藥品在心血管方面對(duì)比安慰劑有收益。這就造成了未來(lái)糖尿病藥品的比拼已經(jīng)從單純的降糖拓展到了降糖，減肥，降血壓，心血管受益的綜合收益。

（3）2線糖尿病藥品的霸主索馬魯肽的心血管受益機(jī)制還不清楚，機(jī)制上的不清晰讓讓打敗索馬魯肽更加遙遙無(wú)期。

上面這些困難不僅是D，E，F(xiàn)公司要面對(duì)的也是目前中國(guó)全部研發(fā)糖尿病藥品的公司共同面對(duì)的問題，如果在臨床上沒有突破或等效那么產(chǎn)品即便上市在指南中也會(huì)因?yàn)樗幮栴}排在很多同類藥品之后導(dǎo)致銷售額極低，無(wú)法回收投資。

好了，既然是漫談，今天我們暫且聊到這，下期再見。（作者： 郭宇鵬 陳峰）