創(chuàng)新藥項(xiàng)目盡調(diào)漫談之二：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

上次第一期發(fā)完之后，圈內(nèi)很多朋友關(guān)注我們，很高興得到大家的認(rèn)可。這次咱們繼續(xù)，前面鋪墊的話就少一點(diǎn)，多一些枯燥的數(shù)據(jù)解讀。

想做好創(chuàng)新藥項(xiàng)目的投資，必須要熟悉新藥的開(kāi)發(fā)流程。上圖是新藥研發(fā)的大概流程圖，從上圖可以看出，新藥的開(kāi)發(fā)可以簡(jiǎn)單分為藥物發(fā)現(xiàn)階段、臨床前研究階段和臨床研究階段三大階段。本文將重點(diǎn)對(duì)后面兩大階段分別進(jìn)行介紹：

臨床前研究階段（IND前）

對(duì)照藥物研發(fā)流程圖，處于該階段的項(xiàng)目已經(jīng)成功跨越了藥物發(fā)現(xiàn)階段，藥物作用靶點(diǎn)明確且經(jīng)過(guò)苗頭化合物、先導(dǎo)化合物篩選階段，屬于眾多化合物中活性最適合、DMPK、體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后最中意的一個(gè)或幾個(gè)，定為臨床前候選化合物（PCC）。

隨后，針對(duì)該化合物會(huì)開(kāi)展大量的實(shí)驗(yàn)研究，包括CMC（化學(xué)制造和控制），體外（酶學(xué)/細(xì)胞學(xué)）或者體內(nèi)（動(dòng)物）藥效學(xué)（PD），藥代動(dòng)力學(xué)（PK），毒理學(xué)，制劑開(kāi)發(fā)等多個(gè)環(huán)節(jié)。大多數(shù)創(chuàng)新藥企會(huì)參照VIC模式（風(fēng)險(xiǎn)投資+知識(shí)產(chǎn)權(quán)+CRO公司）進(jìn)行新藥研發(fā)，將很多實(shí)驗(yàn)外包給行業(yè)內(nèi)知名的CRO公司，對(duì)于個(gè)別項(xiàng)目的自己做實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)要格外注意。

化學(xué)、制造和控制

（CMC）

臨床前候選藥物的確定標(biāo)志著新藥項(xiàng)目正式進(jìn)入臨床前研究階段，那么API如何制備則是新藥研發(fā)第一步需要考慮的問(wèn)題，因?yàn)樗撬幬镅芯亢烷_(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，是藥物研發(fā)的起始階段。它決定了能否為后續(xù)藥物研發(fā)過(guò)程中藥理毒理、制劑、臨床等研究提供合格的API，也影響是否可以通過(guò)對(duì)工藝全過(guò)程的控制來(lái)保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行，同時(shí)也制約著是否可以為上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥？

當(dāng)然，這是一個(gè)不斷改進(jìn)、完善的過(guò)程，始終貫穿于新藥研發(fā)的不同階段，從最初的藥物發(fā)現(xiàn)到藥物上市，新藥研發(fā)企業(yè)不可能在最開(kāi)始就把它做到最好，這也是很不現(xiàn)實(shí)的。

通常情況下，第一批提供的API主要用于毒理學(xué)研究，要求是越快越好，成本并不是主要考慮因素。因此，只要合成路線能夠滿足毒理學(xué)研究用量，工藝研發(fā)部門(mén)就會(huì)采用。

但隨著項(xiàng)目的推進(jìn)，工藝部門(mén)會(huì)繼續(xù)優(yōu)化設(shè)計(jì)合成路線，以滿足從臨床I—III期試驗(yàn)用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門(mén)首先也會(huì)以最簡(jiǎn)單的形式給藥，完成毒理學(xué)研究，然后不斷完成處方工藝研究，開(kāi)發(fā)出適合商業(yè)化的制劑工藝。

關(guān)注后續(xù)的生產(chǎn)工藝和開(kāi)始時(shí)相比是否優(yōu)化改進(jìn)，目標(biāo)化合物需要經(jīng)過(guò)幾步合成路線完成？是否包含特殊或者嚴(yán)格苛刻的合成條件（無(wú)水無(wú)氧，高溫，高壓，劇毒等）？每一步的提純處理是否容易操作，最終實(shí)驗(yàn)得率如何？工藝是否穩(wěn)定，最大生產(chǎn)規(guī)?？梢赃_(dá)到的級(jí)別臨床試驗(yàn)中采用的劑型是什么？藥物穩(wěn)定性如何等等。以上這些問(wèn)題都是我們所關(guān)心的。

在盡調(diào)過(guò)程中，CMC并不算是工作重點(diǎn)，相對(duì)來(lái)說(shuō)，了解該化合物結(jié)構(gòu)思路設(shè)計(jì)來(lái)源更為重要。是在已上市藥物基礎(chǔ)上基于經(jīng)典藥化設(shè)計(jì)改造還是其他（HTS, FBDD, DEL, virtual screening）？若為改造，和原來(lái)化合物的優(yōu)劣勢(shì)比較在哪里？

藥代動(dòng)力學(xué)

（Pharmacokinetics，PK）

通俗的說(shuō)，藥代動(dòng)力學(xué)研究的是身體對(duì)藥物做了什么；正式的說(shuō)，它是通過(guò)體外和動(dòng)物體內(nèi)的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）的過(guò)程和特征。

創(chuàng)新藥一般選用兩種或兩種以上的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物，另一種為非嚙齒類動(dòng)物，最好與藥效或毒性研究所用動(dòng)物一致，并且是與人代謝性質(zhì)相近的動(dòng)物。

這部分是我們?cè)陧?xiàng)目盡調(diào)過(guò)程中的重點(diǎn)內(nèi)容，我們會(huì)關(guān)注擬推化合物PK試驗(yàn)設(shè)計(jì)和所獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

比如：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬，是否雌雄各半，樣本量是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，所得數(shù)據(jù)是否有性別差異？實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥劑量分為幾組，具體劑量選擇的依據(jù)是什么，藥物在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程是否屬于線性？是否采用體外吸收模型（如Caco-2模型）研究藥物吸收機(jī)理及影響因素，食物是否影響藥物的吸收，藥物的生物利用度是多少？是否比較藥物在動(dòng)物與人之間的血漿蛋白結(jié)合率差異？

若為治愈中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要考慮它能否很好的穿透血腦屏障（BBB）？

事實(shí)上，所有的大分子和98％以上的小分子藥物都不能穿越完整的BBB，而且BBB的藥物外排泵（如Ｐ-糖蛋白），能將某些藥物主動(dòng)排出腦組織。那么，如何判斷一個(gè)化合物能夠很好的穿透BBB進(jìn)入腦組織而發(fā)揮治療作用呢，這就成為我們盡調(diào)核查的關(guān)鍵點(diǎn)。

一般項(xiàng)目方會(huì)提供一些比較單一的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為應(yīng)該從多個(gè)維度的實(shí)驗(yàn)多個(gè)方向去驗(yàn)證：

1）大鼠單次口服給藥后的血漿和腦脊液中不同時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度；

2）大鼠單次口服給藥后的血漿和腦組織中不同時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度；

3）大鼠單次口服給予同位素標(biāo)記的藥物后的血漿和腦組織中不同時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度。最后三個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)都得到關(guān)鍵數(shù)據(jù)——穩(wěn)態(tài)時(shí)腦血分配系數(shù)（K p，uu），它可以來(lái)評(píng)估藥物進(jìn)入CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的能力。

觀察藥物在動(dòng)物和人肝微粒體內(nèi)的代謝情況。如藥物的代謝是否具有明顯的種屬差異，明確藥物對(duì)細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)或抑制作用，了解藥物可能在代謝方面存在的相互作用。

對(duì)于臨床需長(zhǎng)期給藥的藥物，更要注意重復(fù)給藥是否有蓄積傾向？

最后，藥物半衰期T1/2，達(dá)峰時(shí)間Tmax，最大血藥濃度Cmax，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC），表觀分布容積V等多個(gè)參數(shù)也需要我們仔細(xì)去考量。

藥效學(xué)研究

（Pharmacodynamics，PD）

正式的說(shuō)，藥效學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制。通俗的說(shuō)，藥效學(xué)關(guān)注的是藥物對(duì)身體做了什么。

動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)是臨床研究的基礎(chǔ)，藥物在無(wú)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的前提下，應(yīng)用到臨床，勢(shì)必會(huì)對(duì)人體造成無(wú)法想象的傷害。所以，新藥研發(fā)會(huì)首先通過(guò)體內(nèi)或體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)提前預(yù)判藥物對(duì)某種疾病是否有效，安全窗范圍是多少，有哪些不良反應(yīng)發(fā)生？

藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)，對(duì)照，重復(fù)的原則開(kāi)展，在藥物早期研發(fā)階段，我們會(huì)開(kāi)展大量分子和細(xì)胞水平的研究，比如與受體的結(jié)合、對(duì)激酶的活性（包括特異性、可逆/不可逆性、時(shí)間依賴性等）以及對(duì)不同腫瘤細(xì)胞系細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的活性與靶向性等。

隨后，即開(kāi)展動(dòng)物藥效學(xué)研究，預(yù)測(cè)臨床適應(yīng)癥、量效關(guān)系（有效暴露量、臨床劑量范圍等）、時(shí)效關(guān)系（臨床給藥周期）、給藥途徑、藥效指標(biāo)等，分析影響藥效因素，幫助后期設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，都具有重要意義。

所以，這也是我們新藥項(xiàng)目盡職調(diào)查的重點(diǎn)內(nèi)容。

以腫瘤藥物為例，我們需要關(guān)注藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥做過(guò)哪些藥效學(xué)試驗(yàn)，是否涵蓋體外和體內(nèi)試驗(yàn)？體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中采用多少種細(xì)胞系，是否是業(yè)內(nèi)公認(rèn)或者大量文獻(xiàn)證實(shí)的細(xì)胞株？是否設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照和空白對(duì)照組，采用何種方法檢測(cè)和計(jì)算半數(shù)抑制濃度（IC50）？是否在選擇腫瘤細(xì)胞系時(shí)考慮到細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖速率？試驗(yàn)是否重復(fù)至少一次？

這里要插一個(gè)題外話，也是我們自己的思考，是否應(yīng)該根據(jù)靶點(diǎn)生物學(xué)作用原理的不同，而選擇不同的作用評(píng)價(jià)指標(biāo)？比如，BTK靶點(diǎn)是要強(qiáng)烈抑制封閉這個(gè)通路，所以要達(dá)到IC90這個(gè)效果比較好，IC50就不行。其他導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的作用通路上的靶點(diǎn)可能IC50就OK了，用不著IC90。所以按照這個(gè)推導(dǎo)是不是CDK4/6靶點(diǎn)的就需要IC90這個(gè)指標(biāo)更適合？因?yàn)檫@個(gè)靶點(diǎn)的作用是抑制細(xì)胞分裂在G1期，并不是殺傷細(xì)胞或者導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

而體內(nèi)試驗(yàn)是用于進(jìn)一步考察藥物對(duì)特定類型腫瘤細(xì)胞的殺傷或抑制作用，探索藥物產(chǎn)生藥效作用的給藥劑量、途徑、頻率和周期等。此時(shí)需要關(guān)注體內(nèi)試驗(yàn)采用何種動(dòng)物模型（CDX/PDX），腫瘤移植部位（皮下/原位），檢測(cè)指標(biāo)和評(píng)價(jià)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，以此來(lái)判斷化合物的有效性。

雖然，該藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)遵從既定原則設(shè)計(jì)完成，但其最終得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也具有一定的局限性。因?yàn)槿撕蛯?shí)驗(yàn)動(dòng)物之間存在種屬差異，臨床疾病和動(dòng)物模型間也存在著差異，動(dòng)物反應(yīng)和人體表現(xiàn)之間也是有一定的差異。所以，在新藥開(kāi)發(fā)歷程中，流行著這樣一句話：在小鼠體內(nèi)成功治愈腫瘤已經(jīng)有千萬(wàn)次了……

毒理學(xué)研究（Toxicology）

通常情況下，新藥研發(fā)的臨床前和臨床階段都需進(jìn)行藥物毒理學(xué)研究，而臨床前毒理研究包括急性毒性、重復(fù)給藥毒性、安全性藥理、特殊毒性(遺傳毒性、生殖毒性、致癌性)、毒代動(dòng)力學(xué)、其他毒性(刺激性、過(guò)敏性、溶血性)，以及免疫毒性和依賴性等。

其研究目的是發(fā)現(xiàn)藥物的毒性反應(yīng)的癥狀、出現(xiàn)持續(xù)和結(jié)束的時(shí)間、無(wú)毒性反應(yīng)的劑量水平、毒性反應(yīng)的劑量與藥效劑量的間距(即治療窗或安全范圍)有多大、毒性反應(yīng)的性質(zhì)與可逆性等。

為了加速新藥能及早驗(yàn)證是否有療效，尤其是對(duì)一些抗癌藥，有些耗時(shí)費(fèi)錢的毒理實(shí)驗(yàn)（如致癌性、生殖毒性）是可容許在臨床試驗(yàn)階段再進(jìn)行。毒理學(xué)研究也是選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（嚙齒類+非嚙齒類）進(jìn)行研究，同藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)相一致。該部分也是屬于項(xiàng)目盡調(diào)的重點(diǎn)內(nèi)容，其中一般藥理學(xué)是研究藥物對(duì)于心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

比如在心血管方面，我們會(huì)非常關(guān)注HERG IC50值，以此來(lái)判斷它的心臟安全性。那么HERG IC50是否有一個(gè)明確的界限來(lái)確定藥物的心臟毒性，比如大于30μM就一定沒(méi)有心臟毒性嗎，或者小于10μM就一定有心臟毒性嗎？這個(gè)不是絕對(duì)的，有大于30μM的藥后來(lái)也有產(chǎn)生毒性的，有小于10μM卻能獲批上市成藥的。所以這個(gè)HERG IC50是相對(duì)的參考值。大家可能就會(huì)迷惑了，既然都有可能，那么臨床前怎么來(lái)判斷和分析HERG值的指導(dǎo)意義呢？這個(gè)展開(kāi)來(lái)講還是很多東西，以后我們會(huì)針對(duì)HERG寫(xiě)個(gè)專題，大家保持關(guān)注即可。

其次，我們也會(huì)通過(guò)以上毒性實(shí)驗(yàn)來(lái)判斷多大劑量/暴露量在動(dòng)物上產(chǎn)生毒性作用？多大劑量/暴露量在動(dòng)物上未產(chǎn)生毒性作用？所用的動(dòng)物相關(guān)模型是否能預(yù)示人體毒性？毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間？毒性反應(yīng)是否可逆？毒性靶器官或者靶系統(tǒng)是什么？所表現(xiàn)出的毒性是否是該類化合物可預(yù)期的？是否產(chǎn)生毒性代謝物？最后，我們也是通過(guò)以上毒性實(shí)驗(yàn)得到MTD值，NOAEL值關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，為后續(xù)進(jìn)入臨床階段I期臨床試驗(yàn)的初始給藥劑量提供依據(jù)。

制劑開(kāi)發(fā)

制劑開(kāi)發(fā)是藥物研發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。早期制劑研究并不需要完整的處方開(kāi)發(fā)，所有研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時(shí)方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。該部分內(nèi)容所以也不會(huì)是項(xiàng)目盡調(diào)核查的重點(diǎn)，但隨著項(xiàng)目推進(jìn)，給藥方式和處方研究就越來(lái)越全面。

比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開(kāi)發(fā)為注射劑。有的藥對(duì)在胃酸里面會(huì)失去活性，就需要開(kāi)發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過(guò)制劑部分來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

自己實(shí)驗(yàn)室做的數(shù)據(jù)

有一些特別早期的項(xiàng)目，因?yàn)閯?chuàng)始人是高校的教授，很多臨床前實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有委托CRO公司開(kāi)展，而是在自己高校的實(shí)驗(yàn)室依靠數(shù)屆學(xué)生共同完成，這樣既可以節(jié)省大量的費(fèi)用，有廉價(jià)研究人員可以使用，也可以按計(jì)劃推進(jìn)實(shí)驗(yàn)進(jìn)度，可謂一舉兩得。

當(dāng)然，沒(méi)有任何人會(huì)認(rèn)為這種方式是不可取或者不正確的。但是對(duì)于這類新藥項(xiàng)目，作為投資人，在項(xiàng)目盡調(diào)核查時(shí)，除了上面列舉的重點(diǎn)之外，我們一定要重視原始數(shù)據(jù)朔源，查看原始實(shí)驗(yàn)記錄，以藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)為例，可從以下維度進(jìn)行：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇（數(shù)量/體重/性別），動(dòng)物模型的建立（時(shí)間/方法/評(píng)估），成功建模動(dòng)物的分組（原始評(píng)價(jià)指標(biāo)監(jiān)測(cè)與記錄），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)流程（空白對(duì)照組/陽(yáng)性對(duì)照組/實(shí)驗(yàn)組，給藥方法，給藥周期，溶媒選擇等），實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄與解讀，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，最終實(shí)驗(yàn)結(jié)論等等。

只有這樣，才能全面真實(shí)地了解項(xiàng)目最初的狀態(tài)。之前我們盡調(diào)過(guò)一個(gè)項(xiàng)目，但是在盡調(diào)中卻發(fā)現(xiàn)：1）也沒(méi)有完全遵從既定的實(shí)驗(yàn)方案，存在多處嚴(yán)重方案違背且沒(méi)有合理解釋；2）原始實(shí)驗(yàn)記錄保存不完整。所以，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)展示的效果就值得懷疑了，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)條件發(fā)生了變化。

前面這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開(kāi)發(fā)的第一階段。臨床前各個(gè)實(shí)驗(yàn)的步驟可不是嚴(yán)格按照上述這個(gè)順序展開(kāi)，而是一個(gè)相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。比如，原料藥工藝研發(fā)部門(mén)，完成毒理批樣品合成后，就必須立即開(kāi)展合成路線的選擇，開(kāi)發(fā)新的合成工藝，提供足夠量的原料藥以滿足制劑部門(mén)制劑研究用原料藥和后期開(kāi)展I期臨床用藥的需求。因此，項(xiàng)目推進(jìn)是否順利，就看各專業(yè)間的協(xié)調(diào)與配合是否密切了。

臨床研究階段（IND后）

當(dāng)一個(gè)化合物通過(guò)了臨床前實(shí)驗(yàn)后，需要向藥監(jiān)部門(mén)FDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)（IND），其主要目的是向FDA提供數(shù)據(jù)證明該藥物具備用于早期臨床試驗(yàn)的合理性與安全性。

IND申請(qǐng)需要以下三個(gè)方面的基本信息：

（1）臨床前動(dòng)物藥理/毒理學(xué)研究以及任何以往的人體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，可包括在美國(guó)以外的資料；

（2）生產(chǎn)信息，包括藥物產(chǎn)品的組成、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)商、穩(wěn)定性和生產(chǎn)控制等信息；

（3）臨床試驗(yàn)方案、研究員手冊(cè)、受試者的知情同意書(shū)、倫理委員會(huì)(IRB)的批準(zhǔn)以及附上任何有關(guān)IND法規(guī)條例。在美國(guó)，F(xiàn)DA對(duì)IND審評(píng)時(shí)限規(guī)定為30天，在此期間沒(méi)有被駁回，那么該新藥就可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。當(dāng)然，對(duì)于IND的申請(qǐng)，F(xiàn)DA主要考慮的是安全性，這個(gè)大家要心知肚明。

市場(chǎng)上見(jiàn)多了項(xiàng)目，免不了遇到一些項(xiàng)目方吹噓自己的項(xiàng)目獲得了多少美國(guó)FDA的IND批準(zhǔn)，本來(lái)圈內(nèi)專業(yè)的人都是不搭理這茬的。但是有些投資人也愿意聽(tīng)，還拿著這個(gè)東西上會(huì)說(shuō)可以證明企業(yè)的技術(shù)實(shí)力，我們只能表示呵呵。

大多數(shù)新藥項(xiàng)目要完成1-3期所有臨床試驗(yàn)，極少數(shù)新藥項(xiàng)目適用于FDA加速審批的綠色通道，針對(duì)某些臨床急需的疾病，無(wú)藥可治的可以在二期臨床時(shí)用替代終點(diǎn)或中期終點(diǎn)來(lái)作為臨床終點(diǎn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)提前上市，上市后繼續(xù)做臨床后續(xù)驗(yàn)證。

這個(gè)在美國(guó)FDA叫Accelerated Approval，中國(guó)NMPA（我還是習(xí)慣叫CFDA，NMPA太拗口了）以前沒(méi)有，去年開(kāi)始學(xué)習(xí)美國(guó)，臨床急需的可以提前上市，叫有條件性批準(zhǔn)上市。

I期臨床試驗(yàn)

簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要是圍繞患者耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)展開(kāi)，當(dāng)然也可以按照需要同步考察藥效學(xué)、食物影響、藥物間相互作用等。

這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數(shù)更少），在嚴(yán)格控制的條件下，給不同劑量（隨著對(duì)新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥）的藥物試驗(yàn)于志愿者，仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。

同時(shí)也要通過(guò)這一階段的臨床試驗(yàn)獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)和資料；以及藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來(lái)在病人身上使用的合適劑量。

結(jié)合大家關(guān)注較多的腫瘤領(lǐng)域，I期臨床試驗(yàn)盡調(diào)核查的數(shù)據(jù)包括：

1）最大耐受劑量(MTD)或劑量限制性的毒性（DLT）是什么？ 

2）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其與藥效/毒性間的關(guān)系（PK/PD）如何？

3）是否可以為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的擬定受試人群、推薦劑量和給藥方法提供很好的依據(jù)？

比如，如果1期臨床中的多劑量遞增試驗(yàn)，最大給藥劑量是100mg，bid，在該劑量下第14天藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，其中前19小時(shí)的血藥濃度值都大大超過(guò)了1 μM，而該化合物在前期人的全血體外實(shí)驗(yàn)中得到IC50 是在1 μM（注意這里是總的血藥濃度值，不是游離值），根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)曲線保守估計(jì)，每天24小時(shí)中至少有19小時(shí)最低藥物濃度超過(guò)IC50，達(dá)到預(yù)期的人體有效治療濃度。這個(gè)時(shí)候至少可以知道了人體按照100mg，bid連續(xù)給藥，每天可實(shí)現(xiàn)19小時(shí)以上達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)藥效濃度。

然后根據(jù)該給藥劑量下出現(xiàn)的不良事件（AE）等級(jí)、數(shù)量及系統(tǒng)器官，來(lái)判斷是否還需要繼續(xù)遞增劑量。如果這個(gè)劑量對(duì)應(yīng)的AE都是二級(jí)的，連三級(jí)都沒(méi)有。那么對(duì)于腫瘤適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)給藥劑量肯定要繼續(xù)往上爬，因?yàn)檫€有足夠的安全窗去嘗試，每遞增一個(gè)劑量都意味著在二期的時(shí)候可以離達(dá)到臨床終點(diǎn)更進(jìn)一步。

好了，我們舉舉反例。

之前有個(gè)項(xiàng)目也是在1期開(kāi)展中，項(xiàng)目方也是宣傳他們的安全性有多高，起始劑量就從400mg開(kāi)始，然后在入組的最開(kāi)始的三個(gè)病人身上服藥后， 沒(méi)有任何明顯副作用，病人感覺(jué)良好。后來(lái)又爬到了900mg，還是很不錯(cuò)。

表面上好像真的很好哦，然后看PK數(shù)據(jù)，暴露量也不低啊，好像安全窗還蠻高。其實(shí)仔細(xì)想一下，他這個(gè)化合物血漿蛋白結(jié)合率是99.7%，游離量非常低，PK數(shù)據(jù)得出來(lái)的血液中的總的血藥濃度雖然高，但是游離量太少，經(jīng)過(guò)計(jì)算，離目標(biāo)有效濃度還是有一定距離。所以這個(gè)所謂的高劑量如此安全，是假安全，離真正的坡頂還早呢。

二期臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目我們很少考察，基本上也不在我們的投資范圍內(nèi)，真正好項(xiàng)目進(jìn)展到了二期臨床，估值已經(jīng)比較貴了，不適合我們的定位，可能適合其他類型的投資機(jī)構(gòu)或者大藥企。所以這里就不分享二期臨床的盡調(diào)重點(diǎn)了。

我們可以提醒大家的是：不要被二期臨床試驗(yàn)中部分患者的CR或者ORR的所謂驚艷數(shù)據(jù)所陶醉，有時(shí)候留心下細(xì)節(jié)，會(huì)發(fā)現(xiàn)療效和劑量非依賴性也是一個(gè)角度哦，從那個(gè)角度看過(guò)去也許是另外一番數(shù)據(jù)的解讀。這里就是點(diǎn)到為止，大家自己多琢磨。

好了，第二期我們就講到這。行文倉(cāng)促，若有不對(duì)或不準(zhǔn)確之處，還請(qǐng)各位專業(yè)人士給予指正。下期請(qǐng)關(guān)注專利盡調(diào)。（作者：優(yōu)選資本  李芳 陳峰）