國內(nèi)首創(chuàng)！賽德特生物的細(xì)胞療法或?qū)⒊蔀閷?shí)體瘤治療新希望

細(xì)胞技術(shù)自問世以來，已先后4次被評為世界十大科學(xué)進(jìn)展之一，細(xì)胞技術(shù)的研究成果也多次被納入諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，成為繼手術(shù)、放療、化療后的第四大腫瘤治療技術(shù)。

CAR-T細(xì)胞療法(嵌合抗原受體T細(xì)胞)是近年來腫瘤免疫治療中取得突破性進(jìn)展的方法，在CD19陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病等血液系統(tǒng)腫瘤中取得了激動(dòng)人心的結(jié)果，但這些靶點(diǎn)對實(shí)體腫瘤的治療效果不盡如人意。此外，目前已報(bào)道的CAR-T細(xì)胞療法多采用鼠源化單鏈抗體(scFv)，抗原識(shí)別準(zhǔn)確性較低且有免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

目前免疫檢查點(diǎn)分子有很多，但未被開發(fā)的、更為有效的靶點(diǎn)數(shù)量更是巨大，因此越來越多的科學(xué)家開始致力于發(fā)現(xiàn)新的、更多的免疫檢查點(diǎn)來對付腫瘤的“突變”。CD276作為國際最前沿的靶點(diǎn)之一，目前僅有少量美國公司以CD276為靶點(diǎn)的大分子單克隆抗體藥物進(jìn)入臨床，以CD276為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法也正在美國進(jìn)行臨床，而國內(nèi)此靶點(diǎn)的臨床仍是空白。大部分細(xì)胞療法公司仍停留在針對血液腫瘤的靶點(diǎn)，如CD19等已被大量使用的靶點(diǎn)，除了效果欠佳，從市場角度看，能做的公司多患者少，必將面臨激烈的價(jià)格競爭。

國內(nèi)目前進(jìn)行CD276的CAR-T細(xì)胞專利申請的僅有兩家，賽德特生物科技開發(fā)有限公司（以下簡稱“賽德特生物”）作為國內(nèi)第一家申請的主體，在CAR結(jié)構(gòu)中加入了人源化CD276特異單鏈抗體(scFv)，聯(lián)合鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張毅教授及其團(tuán)隊(duì)，開創(chuàng)性地發(fā)明了針對多個(gè)實(shí)體腫瘤治療的CD276的CAR-T細(xì)胞療法，于2020年7月10日拿到國家專利局的專利授權(quán)。

CD276屬于I型跨膜蛋白，其mRNA水平的表達(dá)較為廣泛，但蛋白表達(dá)相對局限在靜息的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、羊水干細(xì)胞等非免疫細(xì)胞，以及受誘導(dǎo)的抗原提呈細(xì)胞、NK細(xì)胞表面。研究表明CD276在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)異常升高，細(xì)胞黏連蛋白的粘附能力隨之升高，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力增強(qiáng)；此外，CD276可導(dǎo)致NF-κB活性增加，導(dǎo)致VEGF、IL-8表達(dá)升高，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤相關(guān)血管生成及腫瘤侵襲。國際最前沿的研究將CD276作為非常理想的腫瘤抗原靶點(diǎn)之一。

CD276的CAR-T細(xì)胞是一種技術(shù)先進(jìn)、結(jié)構(gòu)完善、使用安全的基因改構(gòu)免疫細(xì)胞，通過CD276在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的特異性表達(dá)精確殺傷腫瘤細(xì)胞，阻遏腫瘤相關(guān)血管的生成，達(dá)到治療上述實(shí)體腫瘤的目的。同時(shí)，CD276 CAR-T細(xì)胞采用人源化的抗CD276scFv作為CAR-T細(xì)胞識(shí)別區(qū)，可以增強(qiáng)抗原識(shí)別的準(zhǔn)確性及有效避免免疫排斥發(fā)生，有助于提高CD276 CAR-T細(xì)胞治療的有效性和安全性。

賽德特生物的CD276 CAR-T細(xì)胞療法在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示（見圖一）：運(yùn)用CAR-CD276細(xì)胞對小鼠進(jìn)行治療，7天后腫瘤體積明顯縮小，而且隨著治療時(shí)間的延長，CAR-CD276細(xì)胞治療組的腫瘤體積越來越小，提示CAR-CD276細(xì)胞具有良好的腫瘤殺傷能力。

圖一：

目前賽德特生物CAR-T研發(fā)團(tuán)隊(duì)正按照國家藥監(jiān)局對于細(xì)胞治療的管理要求，進(jìn)一步開展臨床前研究，以獲取該療法安全性及有效性更充分的數(shù)據(jù)支持。

作為一家致力于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)研發(fā)、醫(yī)學(xué)成果轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用的現(xiàn)代化生物高科技企業(yè)，賽德特生物在干細(xì)胞技術(shù)、CAR-T/NK技術(shù)、免疫細(xì)胞技術(shù)等領(lǐng)域均有開創(chuàng)性成果，將積極助力我國大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展。