認(rèn)知功能下降是阿爾茨海默病前兆，中國(guó)新藥九期一為早治療帶來(lái)希望

阿爾茨海默病（AD）是全球十大死因之一，占“老年癡呆癥”病例的絕大部分。因發(fā)病隱秘，且發(fā)病率隨年齡增大會(huì)持續(xù)上升，目前已席卷全世界各個(gè)角落，無(wú)情吞噬著患者的健康以及家庭的幸福。隨著社會(huì)老齡化加速，阿爾茨海默病患者人數(shù)不斷攀升，多國(guó)已將該疾病列入重要的公共衛(wèi)生管理議題之一。

但是，阿爾茨海默病尚缺乏治愈的手段，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科主任醫(yī)師郭起浩接受采訪時(shí)表示：“認(rèn)知功能下降是阿爾茨海默病能最早觀察到的前兆。我國(guó)認(rèn)知功能下降人群日趨龐大，如果忽視對(duì)這類(lèi)人群的早篩與干預(yù)，或?qū)⒁鐣?huì)的‘癡呆危機(jī)’”。

“癡呆危機(jī)”或?qū)⒁u感、認(rèn)知誤區(qū)是主要因素

阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，隨著疾病的發(fā)展，患者大腦神經(jīng)元持續(xù)受損，導(dǎo)致包括思考、學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能下降、減退，直至進(jìn)入癡呆，最終喪失一切生活自理能力，最后往往死于各種并發(fā)癥。

近年來(lái)，這種致命疾病的患者人數(shù)正以驚人的速度增長(zhǎng)。據(jù)《2019世界阿爾茨海默病報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，世界上每3秒就會(huì)多一名癡呆癥患者，包括阿爾茨海默病在內(nèi)的全球癡呆癥患者已有5000萬(wàn)人，到2050年將達(dá)1.52億人。而中國(guó)是全球阿爾茨海默病患者最多的國(guó)家，占全球的25%，包括阿爾茨海默病在內(nèi)地癡呆癥患者已經(jīng)超過(guò)1000萬(wàn)人。

令人擔(dān)憂(yōu)的是，患者病恥感是導(dǎo)致阿爾茨海默病的認(rèn)知程度低、就診率低、接納醫(yī)治占比低的主要原因之一。世界最大規(guī)模阿爾茨海默病態(tài)度調(diào)查顯示，遍布155個(gè)國(guó)家的7萬(wàn)名樣本中，有超出85%的患者表示，在社交活動(dòng)中覺(jué)得“被忽略”、“被抵觸”，并且在有全國(guó)癡呆癥計(jì)劃和宣傳活動(dòng)的國(guó)家，即便意識(shí)到自己有問(wèn)題時(shí)，仍然會(huì)推遲尋求幫助。報(bào)告顯示，60%的家庭回避談?wù)摶颊叩牟∏椤２簧倥R床醫(yī)生反映，患者得知病情后產(chǎn)生病恥感，從而回避交流、脫離醫(yī)院治療，導(dǎo)致病情加速。

此外，公眾對(duì)疾病的誤解和忽視也是阿爾茨海默病無(wú)法被早期干預(yù)的重要原因。2019年《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》顯示，85%的阿爾茨海默病患者家庭認(rèn)為老人記憶下降是自然衰老過(guò)程，沒(méi)有必要治療而延遲就診。而一旦阿爾茨海默病患者進(jìn)入“癡呆”階段，會(huì)失去自理能力，給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任賈建平教授及其團(tuán)隊(duì)在《阿爾茨海默病在中國(guó)以及世界范圍內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)的重新評(píng)估》論文中指出，在阿爾茨海默病的疾病負(fù)擔(dān)中，門(mén)診費(fèi)、住院費(fèi)等直接醫(yī)療費(fèi)用僅占總花費(fèi)的32.51%，剩下的67.49%均為非直接醫(yī)療費(fèi)用，包括就醫(yī)的交通住宿費(fèi)、家庭正規(guī)護(hù)理費(fèi)以及照護(hù)者的精神痛苦和意外受傷等。2015年，中國(guó)阿爾茨海默病患者的年人均花費(fèi)為19144.36美元（約合人民幣13萬(wàn)元），我國(guó)阿爾茨海默病所致社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)總額達(dá)到1677.4億美元（約合人民幣11406億元）。預(yù)計(jì)到2030年，我國(guó)阿爾茨海默病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將達(dá)到2.54萬(wàn)億美元（折合成人民幣約17萬(wàn)億元）。

在承擔(dān)高額經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，照料資源稀缺也將成為未來(lái)的社會(huì)問(wèn)題。

“專(zhuān)業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)相對(duì)較少，如果有的話也比較昂貴，一般養(yǎng)老機(jī)構(gòu)（一個(gè)月）四五千，如果對(duì)失智癥專(zhuān)業(yè)照顧的話基本上是（一個(gè)月）一萬(wàn)上下，所以很多老人沒(méi)法承擔(dān)這樣的費(fèi)用。”中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)常務(wù)委員兼副秘書(shū)長(zhǎng)、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生張楠表示，阿爾茨海默病患者的照護(hù)，不僅僅是個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，更是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題。

“目前中國(guó)老齡化速度正在加快，表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降的人群將越來(lái)越龐大，如果沒(méi)有及時(shí)意識(shí)到早篩的重要性，可能會(huì)引爆社會(huì)‘癡呆危機(jī)’，給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)?！惫鸷蒲a(bǔ)充道，中國(guó)將在2022年時(shí)正式進(jìn)入老齡社會(huì)，65歲及以上人口將占總?cè)丝诘?4%以上。與此同時(shí)，高發(fā)于65歲以上的阿爾茨海默病也正以每年新增30萬(wàn)患者的速度爆發(fā)式蔓延。據(jù)估計(jì)，到2050年中國(guó)阿爾茨海默病患者及其他癡呆患者將超過(guò)4000萬(wàn)人，超出加拿大總?cè)丝凇?/p>

避免癡呆“束手無(wú)策”，認(rèn)知功能下降亟需早辨別、早干預(yù)

據(jù)了解，阿爾茨海默病病程主要分為三大階段：第一階段，無(wú)法觀察到明顯癥狀，但大腦已發(fā)生諸如A?沉積等病理變化；第二階段，輕度認(rèn)知功能障礙（MCI），表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降；第三階段為癡呆階段。

“早辨別、早干預(yù)”是醫(yī)學(xué)專(zhuān)家對(duì)延緩疾病的一致建議。張楠表示，阿爾茨海默病要特別強(qiáng)調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，讓病人盡量維持在輕中度的水平。北醫(yī)六院記憶中心主任王華麗教授也有同樣的建議，她認(rèn)為患者和家屬應(yīng)該在發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)癥狀時(shí)就進(jìn)行專(zhuān)業(yè)篩查，以盡早確診和治療，“對(duì)于阿爾茨海默病來(lái)說(shuō)，越早發(fā)現(xiàn)，越早干預(yù)，效果越好。”

2019年，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布《阿爾茨海默病預(yù)防與干預(yù)核心信息》時(shí)明確指出，患者和家人應(yīng)知曉阿爾茨海默病早期跡象，加以積極預(yù)防干預(yù)。

“在日常生活當(dāng)中，當(dāng)人們最早能夠辨別出患者變化時(shí)，往往處于MCI階段，患者表現(xiàn)出記憶、語(yǔ)言、計(jì)算等認(rèn)知功能下降，比如買(mǎi)菜忘了付錢(qián)、要買(mǎi)五樣菜只買(mǎi)了三樣菜等生活細(xì)節(jié)?！惫鸷普J(rèn)為，由于起病癥狀不明顯，大部分人把認(rèn)知功能下降誤解為“老糊涂”，也有不少患者及家屬因?yàn)椴u感而錯(cuò)過(guò)認(rèn)知功能下降階段的篩查和干預(yù)。

郭起浩表示，在認(rèn)知功能下降階段如果無(wú)法及時(shí)篩查、干預(yù)，待疾病發(fā)展至第三階段時(shí)將束手無(wú)策，“有一點(diǎn)需要特別警惕，65歲以上人群的MCI患病率高達(dá)20%，超過(guò)一半的MCI患者會(huì)在5年內(nèi)進(jìn)展為癡呆階段?！?/p>

藥物研發(fā)如大型“墳場(chǎng)”，中國(guó)創(chuàng)新藥九期一或成新希望

郭起浩說(shuō)，“早期篩查意味著實(shí)施早期治療，藥物干預(yù)認(rèn)知功能下降是治療疾病的重要手段之一?！?/p>

然而，由于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚不明確等原因，該領(lǐng)域如同藥物研發(fā)的大型墳場(chǎng)，使得國(guó)際制藥巨頭幾近全軍覆沒(méi)，其中包括羅氏、禮來(lái)、阿斯利康、默沙東、強(qiáng)生等藥企。

2019年3月，基于A?沉積以及Tau蛋白假說(shuō)進(jìn)行研發(fā)的新藥阿杜那單抗（Aducanumab）因臨床試驗(yàn)效果不佳而終止項(xiàng)目。雖然研究人員重新分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間使用高劑量能夠使患者認(rèn)知功能得到改善，并于今年正式提交新藥上市申請(qǐng)，但其數(shù)據(jù)的爭(zhēng)議和明顯的副作用，仍然使得業(yè)內(nèi)對(duì)其前景非常謹(jǐn)慎。

藥物研發(fā)屢次失敗，使得學(xué)術(shù)界不斷尋找新的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)和治療阿爾茨海默病的新策略。近年，科學(xué)家對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病原理進(jìn)行了多角度研究。令人欣喜的是，中國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)二十年的潛心研究，為靶向腦-腸軸治療阿爾茨海默病這一新策略提供了翔實(shí)證據(jù)。

“基于阿爾茨海默病患者腸道菌群具有其特殊組成，我們（研究團(tuán)隊(duì)）推測(cè)腸道中大量動(dòng)態(tài)平衡的促炎和抑炎菌群在外界壓力刺激條件下失去平衡、進(jìn)而導(dǎo)致促炎發(fā)生，最終通過(guò)‘腦-腸軸’促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生?！敝袊?guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授朱書(shū)在解讀研究成果時(shí)指出，神經(jīng)炎癥與A?沉積密切相關(guān)，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了這一猜想，并且提供了阿爾茨海默病腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)大腦神經(jīng)炎癥的具體分子機(jī)制。

具體來(lái)說(shuō)，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)GV-971通過(guò)重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別時(shí)苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內(nèi)A?沉積和Tau過(guò)度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能下降。除了靶向調(diào)節(jié)腸道菌群失衡外，GV-971還能直接透過(guò)血腦屏障，通過(guò)多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲A?，抑制A?聚集體的形成，并使已形成的聚集體解聚。

公開(kāi)資料顯示，基于上述研究成果研發(fā)的阿爾茨海默病新藥“九期一”已于去年年底獲批上市。該藥物臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，藥物有效率高達(dá)78%，服用9個(gè)月以后將顯著改善患者認(rèn)知功能下降的趨勢(shì)。今年4月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)該藥物的國(guó)際多中心三期臨床試驗(yàn)，據(jù)悉該項(xiàng)研究預(yù)計(jì)在2024年完成，爭(zhēng)取2025年完成新藥全球注冊(cè)。