二代BTK開發(fā)熱潮下的冷思考

作者：優(yōu)選資本  汪衛(wèi)坤

圈內(nèi)都知道BTK已經(jīng)是熱得不能再熱的戰(zhàn)場，一代BTK們已經(jīng)赤膊上陣打得不可開交，如火如荼的二代BTK開發(fā)者的命運(yùn)又將如何？本次我們透過一代BTK競爭的殘酷現(xiàn)實(shí)，看看二代BTK在開發(fā)征途中將會(huì)遇到哪些挑戰(zhàn)。

BTK抑制劑的獲批和銷售情況

BTK這款明星靶點(diǎn)距離發(fā)現(xiàn)至今快三十年了，關(guān)于靶點(diǎn)的來龍去脈估計(jì)大家早已耳熟能詳，在此不做贅述。截止到2020年6月，全球范圍內(nèi)共計(jì)獲批了了四款BTK抑制劑，分別是強(qiáng)生和艾伯維的Ibrutinib（依布替尼）、阿斯利康acalabrutinib（阿卡替尼）、百濟(jì)神州的zanubrutinib（澤布替尼）以及小野制藥和吉列德合作開發(fā)的tirabrutinib。當(dāng)然，諾誠健華的Orelabrutinib（奧布替尼）也離獲批不遠(yuǎn)了。

首先來看第一個(gè)上市的Ibrutinib，由于依布替尼由強(qiáng)生和艾伯維共同銷售，筆者查閱了兩家公司的2019年的財(cái)報(bào)，數(shù)據(jù)顯示強(qiáng)生2019年賣了34.11億美金，艾伯維2019年賣了46.74億美金，兩家合計(jì)80.85億美金。筆者也查詢了依布替尼2019年的國內(nèi)銷售數(shù)據(jù)，樣本公立醫(yī)院和連鎖藥店合計(jì)3億人民幣，即使算上可能未計(jì)入統(tǒng)計(jì)的中小醫(yī)院和私立醫(yī)院，全國的銷售額大概率也不會(huì)超過5億人民幣，連全球市場的1%都不到。

圖片來源：醫(yī)藥魔方

需要說明的是，這還是Ibrutinib進(jìn)入醫(yī)保后的銷售數(shù)據(jù)。2018年，Ibrutinib以降幅超65%的價(jià)格進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，對于慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者，每月用藥價(jià)格在報(bào)銷前為17010元，報(bào)銷后價(jià)格約為6000元；而對于套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，每月用藥價(jià)格在報(bào)銷前約為22680元，報(bào)銷后約為8000元。

接下來，我們看看第二個(gè)上市acalabrutinib。阿斯利康2019年的財(cái)報(bào)顯示，acalabrutinib在美國市場賣了1.62億美金，全球市場合計(jì)1.64億美金，雖然相比2018年全年銷售額6200萬美金翻倍增長，但是總額仍不到Ibrutinib的2%。要知道，acalabrutinib早在2017年就在美國獲批用于治療MCL適應(yīng)癥。隨著2019年11月獲批CLL適應(yīng)癥，acalabrutinib的銷量有望進(jìn)一步放量，但是阿斯利康2020年的一季報(bào)顯示acalabrutinib銷售額為8800萬，季度增速由36%上升到43%，提升并不明顯。從市場來看，阿斯利康被強(qiáng)生和艾伯維拿捏的死死的，也許這就是老二的宿命。

百濟(jì)神州的zanubrutinib去年也在美國獲批上市了，根據(jù)百濟(jì)神州5月公布的2020年第一季度業(yè)績財(cái)報(bào)顯示，zanubrutinib在美國的產(chǎn)品收入僅有72萬美元，對比阿斯利康，真為百濟(jì)神州的美國市場捏把汗。既然國外希望渺茫，那只能放手博一下國內(nèi)市場了。

6月12日，zanubrutinib在中國的定價(jià)信息正式掛網(wǎng)，以每盒64粒、11300元的價(jià)格在國內(nèi)上市，每月治療費(fèi)22600元。6月15日醫(yī)生開出了首個(gè)zanubrutinib處方還被媒體報(bào)道了一番。筆者看到這里突然感到迷惑，這是什么打法？病人能放著醫(yī)保報(bào)銷完僅8千塊的進(jìn)口Ibrutinib不用，用每月2萬多的非劣效國產(chǎn)新藥？最后經(jīng)多方咨詢得知，百濟(jì)神州給患者實(shí)施了非常有吸引力的贈(zèng)藥計(jì)劃，價(jià)格跟Ibrutinib醫(yī)保報(bào)銷完接近，這才是正確的姿態(tài)

諾誠健華的Orelabrutinib于2019年11月20日向NMPA遞交了上市申請，2020年大概率會(huì)獲批。但是號(hào)稱“醫(yī)藥教父”吳總帶著百濟(jì)在前面一頓猛如虎的操作，估計(jì)給諾誠的崔博帶來了不小的壓力。最近也確實(shí)聽聞諾成健華在大規(guī)模的招兵買馬，花重金組建銷售團(tuán)隊(duì)。

醫(yī)保局的領(lǐng)導(dǎo)們正在密切的觀察的大家的一舉一動(dòng)，心想著啥時(shí)候湊齊一桌，咱們開個(gè)會(huì)吧！

Ibrutinib成為眾矢之的

Ibrutinib作為全球第一個(gè)上市的BTK抑制劑，而且上市之后的市場表現(xiàn)如此強(qiáng)勁，80多億美金的銷售額足以讓理性的人失去理智，大家紛紛開始盯著Ibrutinib的缺陷做改良版me better，暢想著有朝一日把它踢下神壇。

Ibrutinib最常被攻擊的一個(gè)點(diǎn)就是它是多激酶靶點(diǎn)抑制劑，大家眼中的dirty inhibitor。Ibrutinib的目前報(bào)道的副作用主要有出血、皮疹、腹瀉及房顫等，這些副作用與它off target到EGFR、TEC、JAK、Src家族（Src、Lyn、Fyn、Lck）等靶點(diǎn)有關(guān)，比如，抑制野生型的EGFR 會(huì)引起嚴(yán)重的皮膚毒性、胃腸道等副作用。后續(xù)的BTK抑制劑（全部都是基于更優(yōu)選擇性的思路設(shè)計(jì)，且都為不可逆共價(jià)抑制劑，雖然他們很多自詡為第二代BTK抑制劑，但是分子骨架和化學(xué)活性位點(diǎn)都驚人相似，即使后續(xù)的這些分子在激酶測試時(shí)的選擇性更好一些，筆者仍將他們歸屬于第一代BTK抑制劑。

選擇性的優(yōu)勢能都轉(zhuǎn)化到臨床上的優(yōu)勢需要長時(shí)間的臨床觀察和大樣本的數(shù)據(jù)分析。從下面的數(shù)據(jù)來看，高選擇性BTK似乎能讓患者們更少的經(jīng)歷副作用。但如果仔細(xì)看這些數(shù)據(jù)就會(huì)發(fā)現(xiàn)其中隱藏著諸多矛盾和沖突，比如阿斯利康的acalabrutinib，從選擇性上看非常有優(yōu)勢，是四個(gè)中最好的，但是臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)了一個(gè)其他三個(gè)沒有報(bào)道的副作用——headache頭痛，也不知道嚴(yán)不嚴(yán)重；百濟(jì)的zanubrutinib的選擇性優(yōu)于Ibrutinib，但是三級(jí)或三級(jí)以上的血液毒性事件跟Ibrutinib相比甚至更多?？磥恚膫€(gè)BTK的安全性到底孰優(yōu)孰劣，需要更長時(shí)間的隨訪、更多真實(shí)世界的研究和比較的試驗(yàn)才能得出，但是專利期的余額就在那里，只減不增。

激酶的突變耐藥似乎是一個(gè)躲不掉的事情，僅僅是早和晚、快和慢的問題。第一代BTK 領(lǐng)袖Ibrutinib也沒能逃脫耐藥的命運(yùn)，大家分析主要原因是與共價(jià)結(jié)合的Cys481的位點(diǎn)發(fā)生了突變，導(dǎo)致Ibrutinib與BTK的結(jié)合能力大大降低，因此耐藥出現(xiàn)。

有研究表明IbrutinibI耐藥患者中有Cys481突變的占比接近80%。由于第一代的BTK抑制劑都是共價(jià)不可逆抑制劑，C481S位點(diǎn)的突變打破了綁定的錨點(diǎn)，要解決耐藥問題，似乎只能另辟蹊徑。為了解決BTK耐藥難題，針對481突變的二代BTK抑制劑的后浪們悉數(shù)登場。

二代BTK們的明爭暗斗

目前，針對C481S突變設(shè)計(jì)改良的二代BTK非常多，大多數(shù)都還處于臨床前研究階段，本次筆者只對進(jìn)度排在全球前列并且已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的管線進(jìn)行分析，個(gè)別雖進(jìn)入臨床但尚未招募的管線也被排除在外。從ClinicalTrials.gov官網(wǎng)查詢的數(shù)據(jù)看，截至2020年6月，處于臨床階段的二代BTK 共計(jì)有三個(gè)，分別為ARQ-531、LOXO-305和SNS-062。

進(jìn)入臨床的三個(gè)分子中（見下圖），ARQ-531和SNS-062的化合結(jié)構(gòu)已經(jīng)公開，LOXO-305結(jié)構(gòu)還沒有披露。ARQ531的分子結(jié)構(gòu)跟第一代的Ibrutinib的母核非常接近，為了應(yīng)對C481S突變，把遠(yuǎn)端的Michael 受體部分從新設(shè)計(jì)；LOXO-305分子結(jié)構(gòu)雖尚未公開，但是通過查閱其專利還是能夠看出端倪，LOXO-305分子骨架顯然參考了第一代BTK抑制劑Acalabrutinib；SNS-062的分子設(shè)計(jì)的有點(diǎn)奇葩，恨不得把四個(gè)一代BTK的樣式全給融合在一起，但引入三個(gè)手性中心和四個(gè)F原子的設(shè)計(jì)過于復(fù)雜。

上面這三個(gè)分子中ARQ-531的改的簡單粗暴，從分子結(jié)構(gòu)來看，母核與Ibrutinib極其相似，大概率逃不掉多激酶抑制活性帶來的副作用，激酶的譜圖也證明了筆者的猜測，ARQ-531的選擇性并不好，對Src家族激酶Lyn和ERK都有抑制。ARQ-531除了對C481S突變的BTK抑制活性非常不錯(cuò)之外（IC50小于1nM），對野生型BTK抑制活性與Ibrutinib接近。 

LOXO-305這個(gè)分子改的比較穩(wěn)，在阿斯利康的Acalabrutinib母板上進(jìn)行優(yōu)化，激酶的選擇性應(yīng)該不會(huì)差，結(jié)果也沒有讓大家失望。LOXO-305不僅繼承了Acalabrutinib的選擇性優(yōu)勢，盡量避免Ibrutinib副作用，而且LOXO-305對野生型BTK和C481S突變的BTK抑制活性都不差，IC50分別為3.15nM和1.42nM左右。雖然臨床前數(shù)據(jù)來看，LOXO-305相比ARQ-531毫不遜色，但是進(jìn)入臨床的速度卻比ARQ531慢了一年，使得大家心中對這個(gè)管線的價(jià)值打了折扣，這也引出了LOXO-305略帶傷感的一段故事。

LOXO-305最開始由英國一家叫Redx Pharma的公司開發(fā)，分子編號(hào)RXC005。Redx本來計(jì)劃在2017年底將 RXC005推入臨床，怎奈公司欠某個(gè)地方政府260萬美金的貸款還不上了，被債主逼的瀕臨破產(chǎn)，股票也被迫停牌。最終Redx為了還賬，僅僅以4000萬美金的價(jià)格將RXC005管線全部權(quán)益賤賣給了Loxo公司，連里程碑和遠(yuǎn)期權(quán)益都沒給。賤賣自己最有前景的管線導(dǎo)致Redx的股票一路大跌，當(dāng)前市值僅在3000萬左右英鎊徘徊。Loxo買來RXC005后把分子編號(hào)改為LOXO-305,并于2018年推進(jìn)到臨床一期。禮來在2019年初狂砸80億美金收購了LOXO，LOXO-305管線價(jià)值水漲船高。

SNS-062分子最開始由Biogen設(shè)計(jì)開發(fā)，Sunesis在2013年引進(jìn)用于腫瘤適應(yīng)癥的開發(fā)。關(guān)于這個(gè)分子的基本情況前面已經(jīng)提到了，設(shè)計(jì)既費(fèi)勁又毫無邏輯，相比第一代BTK改動(dòng)較大。從其體外的分子活性來看， SNS-062的激酶選擇性優(yōu)于Ibrutinib, 同時(shí)保持了對BTK野生型和C481S突變型的雙重抑制，看上去還不錯(cuò)。（下圖左）但是好景不長，2013年買來的SNS-062在后續(xù)的研究過程中不僅發(fā)現(xiàn)分子有潛在的PK問題，而且對CYP3A4酶有強(qiáng)抑制活性。十分上火的Sunesis于2016年悄悄在比利時(shí)開了個(gè)一期臨床試驗(yàn)，從Sunesis事后公開披露的試驗(yàn)方案來看，一個(gè)抗腫瘤藥臨床入組的竟然是健康測試者，讓筆者十分驚訝，到底是病人不夠還是Sunesis太小心？最終的試驗(yàn)結(jié)果不僅表明SNS-062分子PK有問題（100mg劑量組爬坡時(shí)Cmax幾乎沒變），而且也實(shí)錘了該分子與CYP3A4的相互作用。

雖然Sunesis官宣對該試驗(yàn)的結(jié)果表示滿意，下一步要繼續(xù)推進(jìn)該項(xiàng)研究。但在此筆者奉勸一句，小公司從大公司In-License管線時(shí)要格外小心，否則后面只剩下嘴硬。

2019年12月，備受矚目的ASH（美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)）召開了，ARQ-531、LOXO-305和SNS-062先后披露一期臨床數(shù)據(jù)。接下來我們簡要分析一下這三家公司的臨床一期結(jié)果成色如何，到底誰是青銅，誰是王者？

ArQule公司本次披露的臨床一期數(shù)據(jù)中，總計(jì)47名復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤患者接受了不同劑量的ARQ 531的治療。劑量遞增試驗(yàn)表明65 mg每日一次（65 mg QD）將作為2期臨床試驗(yàn)的推薦劑量。在劑量為>65 mg QD時(shí)，9名可以被評估的CLL患者中8名達(dá)到部分緩解，緩解率高達(dá)89%（下圖右）。需要特別指出的是，這8名PR的患者中7名攜帶BTK-C481S突變。本次披露的數(shù)據(jù)相比上半年在歐洲血液年會(huì)上披露的數(shù)據(jù)更具吸引力，當(dāng)時(shí)PR的數(shù)量還僅有6例（下圖左）。從持續(xù)時(shí)間來看，100%（5/5）能夠接受第三次掃描檢查的CLL患者獲得持久的部分緩解，他們?nèi)匀辉诮邮苤委煛?/span>

這個(gè)結(jié)果出來之后，馬上就有一個(gè)轟動(dòng)業(yè)界的大新聞出來了，12月9日，默沙東公司（MSD）和ArQule（Nasdaq:ARQL）宣布，兩家公司已經(jīng)達(dá)成確定性協(xié)議，默沙東公司將通過子公司以每股20美元的現(xiàn)金收購ArQule，股權(quán)總值約為27億美元。這么大的deal應(yīng)該是早就談好的，只是想借著ASH這個(gè)時(shí)點(diǎn)官宣而已。ArQule為了推銷ARQ531，在各種會(huì)議上宣傳得非常賣力，這次終于釣到了金龜婿。ArQule在市場上浮浮沉沉23年，雖然收購消息公布出來后市值翻了一倍，但算起來這20多年才漲了不到70%，老股東們苦笑退場。

禮來的Loxo-305也公布了不錯(cuò)的早期臨床數(shù)據(jù)，在PK和安全性方面，Loxo-305表現(xiàn)非常優(yōu)異，不僅50mg劑量組都血漿暴露量就能達(dá)到IC90，安全性也沒有讓大家失望，爬到200mg劑量組都沒有DLT出現(xiàn)，沒再繼續(xù)爬坡，也沒有達(dá)到MTD。藥效方面，入組CLL患者16位，其中10例患者部分緩解，客觀緩解率(ORR)為77%(13名CLL是可評估的)；套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)既往及受過至少一種BTK抑制劑治療的患者8位，客觀緩解率(ORR)為50%。需要說明得是，這些PR患者大多是對第一代BTKi耐藥或者因?yàn)楦弊饔脝栴}不耐受的患者。

以上的結(jié)果說明Loxo的眼光相當(dāng)不錯(cuò)，當(dāng)時(shí)僅花4000萬美金買來的LOXO-305，如今大放異彩。當(dāng)然，禮來作為直接受益者更是信心滿滿，先是高調(diào)完成對Loxo的收購，隨即將Loxo與自身原有的腫瘤部門合并，可見禮來正在用切實(shí)的行動(dòng)撐起自己的腫瘤夢。

最后簡單說說Sunesis公司的SNS-062，前文我們已經(jīng)分析過這個(gè)分子的種種缺陷，猜測數(shù)據(jù)不會(huì)太好，臨床數(shù)據(jù)顯示入組患者中尚無一人出現(xiàn)CR或者PR，最好的結(jié)果是SD，這個(gè)數(shù)據(jù)相比ARQ531和LOXO-305遜色太多。

由于缺乏有效的臨床數(shù)據(jù)， Sunesis股價(jià)應(yīng)聲下跌23%，然后一路下滑，跌的市值只剩下3000多萬美金。至于Sunesis為何一直推進(jìn)這條管線的研究，筆者也迷惑了，除了需要支付Biogen的里程碑付款不說，幾乎每次公布數(shù)據(jù)都會(huì)帶來股價(jià)的下跌，難道一直堅(jiān)持，奇跡就會(huì)出現(xiàn)？

以上是全球前三名二代BTK的基本情況，2019年的ASH會(huì)議基本判定了第一輪勝負(fù)，SNS-062被淘汰出局，ARQ-531和LOXO-305誰更優(yōu)秀尚無定論。二代BTK的領(lǐng)頭羊的驚艷數(shù)據(jù)，加上令人心動(dòng)的27億美金的收購價(jià)碼，讓后浪們激動(dòng)不已，國內(nèi)外的follower前赴后繼的涌來。據(jù)筆者了解，除了國外報(bào)道較多的GDC-0853、PRN1008, BMS986142、GNE-431等分子，國內(nèi)做二代BTK的公司也有不少于十家。由于這些分子但大部分都處于臨床前階段，數(shù)據(jù)有限，不再做深入探討。

在大多數(shù)人眼中，開發(fā)更新?lián)Q代的品種是個(gè)朝陽產(chǎn)業(yè)，多個(gè)藥物的開發(fā)史也印證了這一點(diǎn)，比如第三代肺癌神藥奧西替尼先打著解決EGFR-T790突變耐藥的旗號(hào)切入市場，然后野心勃勃的計(jì)劃收割一、二代既有市場。那么二代BTK的開發(fā)是否也會(huì)續(xù)寫前輩們的輝煌？在開發(fā)過程中會(huì)遇到哪些挑戰(zhàn)呢？下面我們就扒一扒。

二代BTK開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

我們先來分析一下CLL患者對于Ibrutinib的耐藥機(jī)制。二代BTK的立項(xiàng)依據(jù)的核心假設(shè)是Ibrutinib耐藥的機(jī)制大部分來源于BTK靶點(diǎn)的C481S突變，如果解決了481突變的問題，那么Ibrutinib的耐藥的問題就迎刃而解。問題是真的是這樣嗎？

先做個(gè)簡單的科普，數(shù)據(jù)表明臨床上最開始放棄使用Ibrutinib的患者并非是因?yàn)槟退巻栴}的出現(xiàn)，而是由于副作用的問題無法耐受；短暫的使用Ibrutinib，如小于1年，出現(xiàn)進(jìn)展的病人的突變類型大部分也跟C481S突變關(guān)系不大。只有長時(shí)間使用Ibrutinib的CLL患者出現(xiàn)的獲得性耐藥，才發(fā)現(xiàn)其中的80%左右與C481S位點(diǎn)突變直接相關(guān)，請注意，僅僅是直接相關(guān)，不是因果關(guān)系。

為何Ibrutinib的耐藥機(jī)理難以下定論，首先跟CLL這個(gè)疾病本身有關(guān)系：在CLL中沒有核心的主干基因突變，比如BCR-ABL融合基因是CML的驅(qū)動(dòng)基因，再比如EGFR突變型肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因。而CLL就不同了，它更依賴于整個(gè)BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，而不是依賴于某個(gè)單一的致癌基因突變。同時(shí)，Ibrutinib作為多靶點(diǎn)抑制劑，其作用機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，不僅能夠調(diào)節(jié)B細(xì)胞中的多個(gè)靶點(diǎn)，甚至還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，調(diào)控腫瘤微環(huán)境，如下圖所示。

從既往的回顧性文獻(xiàn)來看，C481S突變相比確認(rèn)復(fù)發(fā)的時(shí)間有中位值9個(gè)月的提前，也從側(cè)面說明C481S突變天然存在，只是早期難以檢測出而已，Ibrutinib的使用只是起到了一個(gè)定向選擇作用。一般來講，產(chǎn)生單一位點(diǎn)突變的腫瘤細(xì)胞應(yīng)該迅速擴(kuò)增，為何能夠在9個(gè)月時(shí)間里仍然可以被Ibrutinib壓制呢？

筆者猜測原因大概有兩個(gè)：

第一，單一的C481S突變不足以促進(jìn)癌細(xì)胞快速擴(kuò)增，其他的協(xié)同靶點(diǎn)仍然被Ibrutinib抑制；

第二，Ibrutinib除了對野生型BTK有高強(qiáng)度的活性抑制之外，對C481S突變的BTK也保持著一定的抑制活性。這里提供一些數(shù)據(jù)供大家參考，第二代BTK抑制劑跟Ibrutinib對比時(shí)，給出的Ibrutinib對于野生型BTK的IC50值為0.5-5.0nM，這種測定方法并不適合不可逆抑制劑，實(shí)際活性遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)據(jù)；Ibrutinib對于C481S突變的BTK的抑制濃度，各家給出的數(shù)據(jù)差距甚大，其中ARQ-531爆出的數(shù)據(jù)最差，IC50值超過1000nM，有點(diǎn)故意抹黑的意思。筆者查閱了多篇專利和公開文獻(xiàn)，給出一個(gè)相對公允的活性范圍——IC50在10-100nM之間。

雖然目前二代BTK的一期臨床數(shù)據(jù)比較積極，但是仍然不能過早的斷定二代BTK可以扭轉(zhuǎn)Ibrutinib耐藥的局面。我們以ARQ-531為例，這個(gè)臨床試驗(yàn)入組之前需要至少7天的空窗期，也就是一周之內(nèi)不能服用任何的抗腫瘤藥物，這會(huì)導(dǎo)致CLL患者體內(nèi)的癌細(xì)胞迅速擴(kuò)增，那么當(dāng)真正開始使用二代BTK的時(shí)候，體內(nèi)的白細(xì)胞基數(shù)肯定是高的，也更容易獲得較好的ORR。還需注意的是，腫瘤細(xì)胞大部分都是異質(zhì)性的，CLL也不例外，外周血的癌細(xì)胞和淋巴結(jié)組織中的癌細(xì)胞是否擁有同樣的C481S突變也存在不確定性。因此，若要證明C481S突變是導(dǎo)致CLL患者Ibrutinib耐藥進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素，還需要PFS或者OS等更多數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。

接下來我們說說臨床試驗(yàn)的入組的患者資源問題。CLL是歐美發(fā)達(dá)國家發(fā)病率最高的成人白血?。ㄕ妓邪籽〉?/3），在亞洲國家比較少見，中國CLL發(fā)病率是歐美的1/10-1/5。CLL這個(gè)疾病是一個(gè)典型的老年病，患者一般在50歲以上才會(huì)發(fā)病，有數(shù)據(jù)顯示患者確診時(shí)的中位年齡甚至超過70歲。除此之外，CLL還是個(gè)慢性病，美國CLL患者的5年生存率超過83%。如果二代BTK定位在Ibrutinib耐藥的病人，那還需要看看這個(gè)對手有多強(qiáng)悍，畢竟80億美金的銷售額不是吹出來的。

2019年底，Nature子刊Leukemia發(fā)布了一篇重磅文章，回顧性分析了Ibrutinib作為一線療法5年間的藥效和安全性數(shù)據(jù)。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，本次納入研究的CLL患者的中位數(shù)年齡是73歲，大于70歲的患者占比71%。在5年間的持續(xù)隨訪中，73%的患者治療周期大于3年，65%的患者大于4年，27%的患者大于5年。沒有繼續(xù)參與治療的主要原因是AE事件，即是副作用的原因，患者占比21%；真正由于疾病進(jìn)展而選擇其他療法的僅有8個(gè)人，占比僅為6%。

如此強(qiáng)勢Ibrutinib會(huì)給二代BTK的臨床試驗(yàn)帶來一定的困難，雖然這個(gè)病在美國發(fā)病比例較高，每年的新增CLL患者約為2萬人，但是每年直接死于CLL的患者大約4千人，加上70多歲的患病群體也會(huì)其他老年疾病的威脅，再加上Ibrutinib治療5年間6%的疾病進(jìn)展比例，如果我們再考慮醫(yī)生對于進(jìn)展病人再給與其他療法的治療，那么最終符合二代BTK臨床入組的患者會(huì)非常稀缺。

我們在此對已經(jīng)進(jìn)入臨床的ARQ-531和LOXO-305兩個(gè)臨床試驗(yàn)的入組情況做一個(gè)統(tǒng)計(jì)：ARQ-531于2017年7月開始入組，截至2019年12月公布一期臨床數(shù)據(jù)，2年半的時(shí)間，8個(gè)site合計(jì)入組47人；LOXO-305于2018年11月開始入組，截至2019年12月公布一期臨床數(shù)據(jù)，1年的時(shí)間，20個(gè)site合計(jì)入組28人。這么多的臨床中心、這么多的PI、這么長的時(shí)間，可見二代BTK開發(fā)的資源多緊張，成本有多高。國內(nèi)的情況就更加慘淡了，國內(nèi)患者少不說，Ibrutinib在2017年才在中國獲批上市，2019年樂觀估計(jì)賣了5個(gè)億，按每人一年20萬的藥費(fèi)算，全國也就2500名患者在用藥，如果再等這批病人Ibrutinib耐藥，想想就知道臨床入組有多難。

畢竟耐藥的問題是現(xiàn)實(shí)存在的，面臨二代BTK的潛在競爭，Ibrutinib的擁有者強(qiáng)生和艾伯維不可能坐視不管，這次他們祭出的是多種聯(lián)用方案，其中最為重要的是Ibrutinib（BTK）+Venetoclax（BCL2）策略。我們首先要簡單介紹一下BCL2抑制劑——Venetoclax（維奈托克），作為全球唯一獲批上市的基于細(xì)胞凋亡機(jī)制開發(fā)的細(xì)胞凋亡藥物，2018年獲批用于先前至少接受過一種療法治療過的CLL或SLL，2019年全美銷售額已經(jīng)超過5億美金。這個(gè)藥國內(nèi)暫時(shí)還沒有上市，艾伯維公司已經(jīng)在2020年初再國內(nèi)申報(bào)，相信很快就會(huì)獲批。那么Venetoclax到底有多強(qiáng)悍呢？2018年底的柳葉刀公布的了Venetoclax針對Ibrutinib耐藥進(jìn)展的患者的二期臨床數(shù)據(jù)，17位含有BTK或PLCG2突變的患者計(jì)入統(tǒng)計(jì)（其中單純C481S突變?nèi)藬?shù)14人），試驗(yàn)結(jié)果顯示：17名患者中有12名患者有反應(yīng)（其中11名PR，1名CR），ORR為71%。單藥尚且有如此好的數(shù)據(jù)，聯(lián)用的數(shù)據(jù)更值得期待，當(dāng)前Ibrutinib與Venetoclax的聯(lián)用試驗(yàn)正處于臨床二期階段（NCT03943342）。

除了上述的BCL2之外，最近由TG Therapeutics開發(fā)的PI3K抑制劑umbralisib也傳來喜訊。該公司公布了全球III期UNITY-CLL試驗(yàn)結(jié)果：該試驗(yàn)在先前未接受治療（初治）和復(fù)發(fā)/難治性（經(jīng)治）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者中開展，評估了umbralisib+ublituximab（U2）聯(lián)合用藥方案的療效和安全性，并與obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示該試驗(yàn)在預(yù)先指定的中期分析中已經(jīng)達(dá)到了主要終點(diǎn)。

筆者相信，隨著Ibrutinib耐藥機(jī)制的不斷清晰，越來越多的抗耐藥治療方案會(huì)出現(xiàn)。二代BTK將會(huì)長期處于一個(gè)動(dòng)態(tài)競爭之中。

結(jié)語

通過以上的論述和分析，相信大家不僅對BTK抑制劑的開發(fā)歷史有了充分的認(rèn)識(shí)，而且對二代BTK的開發(fā)難度有了相當(dāng)了解，希望能夠給各位科學(xué)家創(chuàng)始人立項(xiàng)時(shí)做個(gè)參考。疫情難關(guān)當(dāng)頭，創(chuàng)新藥投資熱度不減，這是整個(gè)行業(yè)的幸事。但新藥研發(fā)是一個(gè)時(shí)間成本和資金成本非常高的行業(yè)，從臨床需求到科學(xué)機(jī)理、從競爭格局到差異化優(yōu)勢，從資源整合到戰(zhàn)略放棄，每一步都面臨著諸多挑戰(zhàn)，都需要?jiǎng)?chuàng)業(yè)者理性決策，新藥熱潮下，更需冷思考！

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