關(guān)于IBD領(lǐng)域立項(xiàng)的深入思考

作者：優(yōu)選資本   趙鐵

炎癥性腸病（IBD），主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），是一組慢性、特發(fā)性、異質(zhì)性腸道炎癥性疾病，在世界范圍內(nèi)尤其歐美地區(qū)影響非常廣泛。該領(lǐng)域近年來(lái)上市了多款重磅藥物，并且大量在研產(chǎn)品也即將進(jìn)入市場(chǎng)。IBD藥物治療格局正在迅速發(fā)生改變。那么究竟有哪些改變？變化的趨勢(shì)是什么？biotech公司在立項(xiàng)上該如何應(yīng)對(duì)？本文將根據(jù)我們收集的資料以及以往的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)嘗試對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行回答。

中重度IBD治療加速進(jìn)入以生物制劑為核心的時(shí)代

如果說(shuō)20多年前Infliximab（IFX）獲批，已經(jīng)意味著IBD治療進(jìn)入生物制劑時(shí)代，那么近些年隨著各種anti-TNFα，Natalizumab，Vedolizumab，Ustekinumab以及Tofactinib（小分子靶向藥物）獲批用于IBD治療，臨床上已經(jīng)需要選擇單抗藥物進(jìn)行應(yīng)用。不僅如此，還要考慮單用還是聯(lián)用，是否需要早期應(yīng)用生物制劑進(jìn)行治療等問(wèn)題。

盡管證據(jù)級(jí)別非常低，AGA（American Gastroenterological Association）在今年1月新鮮出爐的《中至重度潰瘍性結(jié)腸炎的管理臨床實(shí)踐指南》已經(jīng)建議在中重度UC患者中早期使用生物制劑，而不是逐漸升階梯治療。這似乎吹響了某種決戰(zhàn)的號(hào)角，中重度IBD的治療正在加速進(jìn)入以生物制劑為核心的時(shí)代。

AGA建議在中重度UC患者中早期使用生物制劑

AGA在發(fā)布UC管理指南的同時(shí)伴隨發(fā)布了相關(guān)技術(shù)綜述，對(duì)已上市多種生物制劑及Tofactinib進(jìn)行了療效和安全性的比較。由于大部分為非頭對(duì)頭試驗(yàn)的結(jié)果，所以計(jì)算緩解率時(shí)需要合并安慰劑組并采用多種統(tǒng)計(jì)方法包括network meta-analysis等。該技術(shù)綜述還納入了2019年下半年最新公布的vedolizumab vs Adalimumab的頭對(duì)頭試驗(yàn)[VARSITY]以及UST的RCT試驗(yàn)[UNITI]的結(jié)果。最終療效的比較結(jié)果為指南推薦的一、二線(xiàn)生物制劑提供證據(jù)支持。AGA指南推薦的詳細(xì)內(nèi)容這里不詳細(xì)介紹，有興趣可以參考文后的參考文獻(xiàn)。

 (上)中重度UC一線(xiàn)誘導(dǎo)緩解治療的藥物療效（沒(méi)有用過(guò)生物制劑的患者）Pair-wise meta-analysis 

(下) 中重度UC二線(xiàn)誘導(dǎo)緩解治療的藥物療效（用過(guò)anti-TNFα生物制劑的患者）Pair-wise meta-analysis

盡管有多個(gè)生物制劑上市，但仍然有較多未被滿(mǎn)足的臨床需求

在眾多上市的生物制劑中，IFX仍然是一線(xiàn)治療的首選，Vedolizumab和其他anti-TNFα以及Ustekinumab和JAK抑制劑由于各自的MOA不同、給藥途徑優(yōu)勢(shì)或成本效益比優(yōu)勢(shì)等原因也能占據(jù)部分患者群體。但從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)看，中重度IBD能夠得到完全臨床緩解的比例大致在50%左右。而且達(dá)到臨床緩解的患者依然面臨一定比例的復(fù)發(fā)和耐藥。

此外，安全性和依從性仍然存在較大未被滿(mǎn)足臨床需求。

安全性永遠(yuǎn)是慢性病用藥追求的重要目標(biāo)，即使生物制劑的副作用已經(jīng)遠(yuǎn)比激素或免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物小。Vedolizumab雖然療效沒(méi)有頭對(duì)頭的與IFX的PK數(shù)據(jù)，但是從network meta-analysis結(jié)果來(lái)看，Vedolizumab較大可能不會(huì)超越IFX（可能也不敢去做這個(gè)頭對(duì)頭試驗(yàn)）。但是Vedolizumab的藥理作用集中在腸道部位，明顯降低了全身的毒副作用，因此獲得了較好的臨床地位。一個(gè)反面的例子是已經(jīng)上市的Tofactinib。盡管Tofactinib具有新穎的MOA及一、二線(xiàn)較好的療效，但僅僅在二線(xiàn)排在Ustekinumab之后獲得AGA的建議。因此，安全性具有明顯優(yōu)勢(shì)且作用機(jī)制差異化的靶向化藥或生物制劑仍將獲得較好的市場(chǎng)份額。

依從性對(duì)于IBD來(lái)說(shuō)也是防止復(fù)發(fā)的重要因素。依從性一個(gè)主要的影響因素是給藥途徑。目前來(lái)講，SC和PO較靜脈注射有一定優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也占據(jù)了成本-效益比的優(yōu)勢(shì)。用藥頻率低于每半月一次的SC和高于每天一次的口服藥物很難說(shuō)誰(shuí)更有優(yōu)勢(shì)。阿達(dá)木單抗就是一個(gè)SC注射給藥，而在IBD日益競(jìng)爭(zhēng)激烈的格局中仍然占有一席之地的例子，即使是在Vedolizumab頭對(duì)頭比較優(yōu)于阿達(dá)木單抗結(jié)果出來(lái)后，仍然有多位學(xué)者力挺阿達(dá)木的價(jià)值。Ustekinumab則直接開(kāi)發(fā)成有SC給藥劑型。這也是Vedolizumab希望上市皮下劑型 (108mg SQ every 2 weeks)的原因（但上市申請(qǐng)近期被FDA拒絕）。武田收購(gòu)shire得到的SHP647也是直接做成SC給藥，可見(jiàn)這是目前IBD領(lǐng)域的一個(gè)趨勢(shì)。

盡管UC的治療條件一直在改善，但UC患者的長(zhǎng)期結(jié)腸切除率在過(guò)去十年中并未下降，這一事實(shí)凸顯了對(duì)新型生物制劑及新機(jī)制藥物的需求。

在研新藥百花齊放，緩解臨床需求，但加劇競(jìng)爭(zhēng)

2019年4月Informa數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，47家公司在IBD治療領(lǐng)域開(kāi)展了70種上市前或后藥物的臨床研究，其中包括43種用于UC, 29種用于CD, 6種用于兩種適應(yīng)癥。

目前上市和在研IBD治療藥物主流或常見(jiàn)的MOA包括抗細(xì)胞因子、抗粘附（包括T細(xì)胞歸巢）、微生物制劑、干細(xì)胞再生、屏障修復(fù)劑、PDE-4抑制劑、JAK抑制劑、抗淋巴細(xì)胞等。

部分常見(jiàn)的上市和在研IBD治療藥物及MOA分類(lèi)

抗細(xì)胞因子、抗粘附（包括T細(xì)胞歸巢）、JAK抑制劑三種MOA已經(jīng)有上市藥物，并且仍在持續(xù)的開(kāi)發(fā)或改良。比如，AJM300 (Carotegrast) (EA制藥)是一種口服的小分子，針對(duì)α4整合素參與淋巴細(xì)胞歸巢到腸道和大腦。UC的2期臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，8周時(shí)臨床反應(yīng)、緩解和粘膜愈合率顯著提高，但CD患者中沒(méi)有觀察到顯著差異。Protagonist Therapeutics與Jassen合作利用其環(huán)肽技術(shù)開(kāi)發(fā)口服腸道限制性的α4β7整合素拮抗劑PTG-100及下一代分子PN943，和同樣為口服腸道限制性的IL23R（p19）抑制劑PTG200（JNJ-67864238）。PTG-100已經(jīng)在UC患者中做過(guò)一個(gè)2a期臨床，經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡重讀后，臨床緩解率為15.8%，組織緩解率為44%。PN943也已經(jīng)完成了臨床1期，即將開(kāi)展2期研究，預(yù)期結(jié)果會(huì)優(yōu)于PTG100。PTG200也即將進(jìn)入臨床2期。Theravance也與Jassen合作開(kāi)發(fā)口服腸道選擇性pan-JAK抑制劑TD1473(JNJ-8398)，適應(yīng)癥包括UC和CD。1期結(jié)果顯示UC患者系統(tǒng)暴露量明顯降低，而結(jié)腸組織內(nèi)濃度（80mg劑量）可以達(dá)到JAK抑制劑的IC50范圍。這種對(duì)腸道的高度選擇性，有望提高JAK抑制劑有效性和安全性。其他MOA藥物仍在不斷的探索，試圖證明自己，但有不少都經(jīng)歷過(guò)了失敗。不過(guò)我們還是可以看到一些希望。比如，粘膜修復(fù)劑中，盡管雀巢的LT-02（磷脂酰膽堿）以誘導(dǎo)緩解為目標(biāo)的2期臨床試驗(yàn)失敗，但還是有理由推測(cè)憑借其安全性有希望成為已獲得緩解的UC患者的維持治療藥物。雖然干細(xì)胞移植再生廣泛應(yīng)用還面對(duì)很多阻礙（如安全性），但仍相信未來(lái)它可能在IBD治療中發(fā)揮重要作用。 

其他部分在研的全新MOA或者改良藥物基本情況如下：

Phase 1：

Aevi Genomics已經(jīng)與Kyowa Kirin合作開(kāi)發(fā)了AEVI-002，這是一種全人源單抗，它結(jié)合了一種在腸道組織中發(fā)現(xiàn)的被稱(chēng)為L(zhǎng)IGHT的炎癥蛋白。相關(guān)試驗(yàn)正在評(píng)估AEVI-002治療兒童嚴(yán)重CD的療效。

Assembly Biosciences正在對(duì)輕度至中度活躍UC患者進(jìn)行活體生物藥（live biotherapeutic product，LBP）候選藥物ABI-M201的1b期臨床試驗(yàn)。Assembly和Allergan已經(jīng)開(kāi)始合作，共同開(kāi)發(fā)用于UC、CD和腸易激綜合征的LBP化合物。ABI-M201是此次合作的第一個(gè)LBP候選藥物。

Enterome與武田合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化一個(gè)first-in-class、非全身性的口服小分子EB8018（TAK018）。EB8018可以阻斷細(xì)菌表達(dá)細(xì)菌毒性因子FimH（腸道炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵誘導(dǎo)因子），從而減少CD患者的腸道炎癥。EB8018治療術(shù)后CD已經(jīng)進(jìn)入臨床2期，活動(dòng)CD的1b期臨床試驗(yàn)也接近完成。 

Gossamer Bio正在開(kāi)發(fā)口服HIF-1α穩(wěn)定劑GB004。2019年年第二季度開(kāi)始進(jìn)行活躍性輕度至中度UC 1b期研究的患者登記，公司預(yù)計(jì)2020年上半年公布研究的主要結(jié)果。

OSE Immunotherapeutics具有一個(gè)針對(duì)免疫腫瘤和自身免疫性疾病的藥物管線(xiàn)。OSE-127是這條管線(xiàn)中的藥物之一，它是一種靶向CD127受體（IL-7受體的α鏈）的單克隆免疫調(diào)節(jié)抗體，對(duì)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗作用。IL-7受體的阻斷阻止了致病性T淋巴細(xì)胞的遷移，同時(shí)保留了對(duì)自身免疫性疾病有積極影響的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞。第一批患者于2018年12月進(jìn)行了1期試驗(yàn)。

Phase 2：

羅氏的另一款非免疫抑制療法IL22-Fc蛋白已進(jìn)入臨床2期階段。非臨床研究證明IL22-Fc蛋白具有多重功能：它能夠通過(guò)提高上皮細(xì)胞增生來(lái)刺激組織再生；提高黏液生產(chǎn)來(lái)加固腸道屏障；并且可以調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)。在1期臨床試驗(yàn)中，這款在研療法已經(jīng)表現(xiàn)出可以接受的安全性，并且在健康志愿者和UC患者中表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性藥物活性。

IL22-Fc蛋白作用機(jī)制  

Bridge Biotherapeutics正在評(píng)估一種Pellino-1小分子抑制劑BBT-401。Pellino-1是一種連接酶，被視為多種免疫受體信號(hào)通路的關(guān)鍵介質(zhì)。BBT-401在80名健康志愿者的1期研究中被證明具有良好的耐受性和安全性。此外，還有研究數(shù)據(jù)顯示其沒(méi)有或只有最少的全身暴露的關(guān)鍵特征。目前，一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、劑量遞增的2期試驗(yàn)正在招募48名UC患者。

百時(shí)美施貴寶的BMS-986165是一種口服、選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑。TYK2是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激酶，介導(dǎo)細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的免疫和促炎癥信號(hào)通路，在免疫介導(dǎo)疾病的慢性炎癥循環(huán)中起關(guān)鍵作用。2018年銀屑病患者的2期試驗(yàn)成功完成。目前正在進(jìn)行兩個(gè)2期試驗(yàn)，CD和UC各一個(gè)。

禮來(lái)公司正在研制mirikizumab（LY 3074828），這是一種人源化IgG4單抗，可結(jié)合并抑制IL-23的p19亞單位?？肆_恩病患者2期SERENITY試驗(yàn)和UC 2期試驗(yàn)均報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果。兩項(xiàng)試驗(yàn)均表明，與安慰劑相比，mirikizumab治療的患者在12周時(shí)獲得的臨床緩解率和內(nèi)窺鏡檢查癥狀減輕率顯著提高。禮來(lái)目前正在進(jìn)行CD和UC的2期和3期的臨床試驗(yàn)。

Gilead與Galapagos NV合作正在研究一種高度選擇性JAK1抑制劑filgotinib。2期研究FITZROY的結(jié)果于2017年12月發(fā)表在《柳葉刀》上。本研究探討了filgotinib治療活躍性中重度CD的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，filgotinib治療后臨床緩解患者明顯增多，且具有可接受的安全性。目前有7個(gè)正在進(jìn)行的2期和3期試驗(yàn)，包括MANTA、DIVERSITY、DIVERGENCE2和SELECTION1。

Immunic Therapeutics正在開(kāi)發(fā)一種可抑制二氫硼酸脫氫酶（DHODH）的小分子藥物口服片劑。Immunic在2017年完成了兩項(xiàng)1期研究，評(píng)估了健康志愿者每天一次或重復(fù)使用IMU-838的劑量，研究結(jié)果支持每天重復(fù)給藥高達(dá)50mg的IMU-838的耐受性。目前，Immunic的2期試驗(yàn)CALDOSE 1正在對(duì)UC進(jìn)行研究。

Seres Therapeutics的SER-287是一種使用Seres專(zhuān)有的微生物治療平臺(tái)開(kāi)發(fā)的口服膠囊。它屬于生物來(lái)源，包含一個(gè)活的和多種細(xì)菌孢子的聯(lián)合體。SER-287被設(shè)計(jì)用來(lái)減少免疫激活的觸發(fā)而非抑制免疫系統(tǒng)。UC患者的1b期試驗(yàn)結(jié)果顯示，SER-287微生物組治療可提高臨床緩解率和內(nèi)窺鏡診斷評(píng)分。2期試驗(yàn)ECO-RESET目前正在招募200名18?80歲患有活躍性輕度至中度UC的成年人。

Sublimity Therapeutics利用Sublimity專(zhuān)有的SmPill?給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)出一種口服環(huán)孢素制劑，稱(chēng)為ST-0529。與傳統(tǒng)口服或靜脈注射環(huán)孢素不同，SmPill?技術(shù)能夠?qū)h(huán)孢素準(zhǔn)確地直接輸送到結(jié)腸病變組織中，從而最大限度地減少全身暴露和不必要的副作用。在一項(xiàng)2a階段的研究中，ST-0529顯示出良好的安全性和耐受性。一項(xiàng)2b階段的研究AURORA（CYC-202）目前正在招募280名中度至重度UC患者。

隨著新藥的不斷研發(fā)，IBD未被滿(mǎn)足的臨床需求一定會(huì)得到一定程度地緩解，但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)競(jìng)爭(zhēng)的加劇。以抗粘附（包括T細(xì)胞歸巢）藥物為例：除Natalizumab、Vedolizumab、Etrolizumab，在研的SHP647和口服的α4β7小分子抑制劑等之外，還包括在研的ozanimod、etrasimod等一眾S1PRa類(lèi)藥物。選手眾多且具有相似的作用機(jī)理，競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系非常復(fù)雜。S1PR小分子激動(dòng)劑相對(duì)抗α4β7抗體最大的優(yōu)勢(shì)就是可以口服，但S1PRa存在理論上的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）風(fēng)險(xiǎn)（盡管諾華報(bào)道芬戈莫德沒(méi)有明顯的PML），除非具有腸道特異性，否則將有可能受限于治療窗，影響對(duì)IBD的療效。而且α4β7靶點(diǎn)也正在開(kāi)發(fā)口服小分子抑制劑，對(duì)S1PRa類(lèi)藥物不利。Natalizumab受到PML的限制基本已經(jīng)退出了IBD的競(jìng)爭(zhēng)，Vedolizumab暫時(shí)取得領(lǐng)先，但羅氏的Etrolizumab (RG7413/rhuMAb Beta7) 靶向β7亞單位，同時(shí)拮抗T細(xì)胞的歸巢和駐留，有望進(jìn)一步提高療效。最近，在抗TNFα難治性CD患者的3期臨床試驗(yàn)BERGAMOT中顯示了早在6周和持續(xù)14周的比Vedolizumab更高的癥狀和內(nèi)鏡緩解率。而且Etrolizumab也同時(shí)開(kāi)發(fā)了SC版本。很難說(shuō)長(zhǎng)效的SC版本和PO版本那個(gè)更具有優(yōu)勢(shì)，這更加劇了該MOA藥物的競(jìng)爭(zhēng)。

新藥預(yù)期市場(chǎng)份額縮水，開(kāi)發(fā)難度加大

IBD作為慢性病的特點(diǎn)是患病率較高但發(fā)病率一般，也就是存量病人較多，而新增病人不會(huì)太多（歐美高發(fā)地區(qū)每10萬(wàn)人的發(fā)病率CD>6.38,UC>7.7，患病率CD>135.6,UC>198）。IBD存量市場(chǎng)是兵家的必爭(zhēng)之地，也是主戰(zhàn)場(chǎng)。而誘導(dǎo)緩解仍然是該病的主要挑戰(zhàn)，但一旦達(dá)到緩解，尤其是無(wú)激素緩解，該藥物是否將持續(xù)作為緩解期用藥？現(xiàn)有藥物能夠維持緩解期多長(zhǎng)時(shí)間？現(xiàn)有藥物又能夠誘導(dǎo)多少患者進(jìn)入緩解期？這些問(wèn)題對(duì)分析IBD治療的存量市場(chǎng)至關(guān)重要。

《clinical gastroenterology and hepatology》發(fā)表的一篇論文顯示停用英夫利昔單抗會(huì)增加UC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，尚缺乏足夠證據(jù)給出何時(shí)停用IFX的推薦意見(jiàn)。對(duì)IFX維持治療達(dá)1年、保持臨床無(wú)激素緩解、黏膜愈合、CRP正常者，可考慮停用IFX，繼以免疫抑制劑維持。停藥后復(fù)發(fā)患者重新給予IFX，80%患者可再次獲得臨床應(yīng)答。

如下圖所示，一項(xiàng)長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)研究告訴我們IFX單抗5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為25%，10年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為50%，我們可以大致推出持續(xù)使用IFX5年的緩解率為75%，10年的緩解率為50%。

10年內(nèi)停用和連續(xù)使用英夫利昔單抗復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Kaplan-Meier曲線(xiàn)

其他生物制劑是否也能達(dá)到類(lèi)似的緩解程度呢？由于Vedolizumab和Ustekinumab上市時(shí)間較短，暫未發(fā)現(xiàn)有超過(guò)5年的隨訪(fǎng)研究結(jié)果。

Ustekinumab有一項(xiàng)針對(duì)CD的3年隨訪(fǎng)研究。該試驗(yàn)入組患者近400人，臨床緩解率從60%左右（由于0周時(shí)入組的患者是主要8w誘導(dǎo)緩解期結(jié)束時(shí)有響應(yīng)的患者，因此緩解率起始就低于100%）下降至40%左右。表面上看Ustekinumab似乎維持緩解的效果沒(méi)有IFX好，但實(shí)際上仔細(xì)剖析試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)有近一半左右的入組患者（來(lái)自于UNITI-1研究）有anti-TNFα生物制劑難治性的歷史。而從該試驗(yàn)結(jié)果中可以看出，這類(lèi)患者在8周時(shí)誘導(dǎo)緩解率相對(duì)更低，44周時(shí)的維持緩解率也更低。因此，這部分患者是造成152周時(shí)緩解率下滑近三分之一的主要?jiǎng)恿?。如果剔除這部分患者，則剩下的入組患者（來(lái)自于UNITI2）44周時(shí)維持緩解率僅下降了6%左右，預(yù)期152w時(shí)下降不超過(guò)20%。這與IFX持續(xù)給藥的維持緩解試驗(yàn)的結(jié)果近似。

其實(shí)，IFX復(fù)發(fā)的患者中還有一部分是因?yàn)楫a(chǎn)生了抗藥抗體。但這部分患者可以通過(guò)優(yōu)化藥物劑量或者更換免疫原性更低的其它TNFα抗體，比如阿達(dá)木單抗重新獲得緩解。

因此，如果說(shuō)生物制劑的十年維持緩解率可能超過(guò)50%并不過(guò)分。也就是說(shuō)，多數(shù)使用單個(gè)生物制劑達(dá)到臨床緩解的患者可以維持5年以上的緩解，過(guò)半數(shù)可以維持10年以上的緩解。

Ustekinumab治療152周內(nèi)CD患者誘導(dǎo)和維持臨床緩解的患者比例

以IFX為首的anti-TNFα一線(xiàn)生物制劑可以誘導(dǎo)緩解約20-35%的IBD患者。接受二線(xiàn)Ustekinumab治療（使用過(guò)anti-TNFα生物制劑）的CD患者中8周臨床緩解率有20%左右（如下圖所示，其中UNITI-1為2線(xiàn)使用Ustekinumab），而UC患者(使用過(guò)anti-TNFα的生物制劑約占一半)中8周臨床緩解率為15%。經(jīng)粗略計(jì)算后我們推出可以誘導(dǎo)接近40%左右的IBD患者達(dá)到臨床緩解。再加上Vedolizumab、Tofactinib以及未來(lái)上市的Etrolizumab等，相信整體可以使50%左右的中重度IBD得到臨床緩解，其中有部分可以實(shí)現(xiàn)無(wú)激素緩解。

CD患者接受Ustekinumab治療誘導(dǎo)臨床緩解的比例

 UC患者接受Ustekinumab治療8周時(shí)臨床緩解、內(nèi)鏡改善、臨床響應(yīng)和組織-內(nèi)鏡粘膜愈合的比例

如果把每一個(gè)IBD藥物比作一張“漁網(wǎng)”，存量IBD患者比作一個(gè)魚(yú)塘里面的“魚(yú)”，則綜合上述分析，每一個(gè)漁網(wǎng)會(huì)在這個(gè)魚(yú)塘中捕捉到一定比例的魚(yú)，并且5-10年只有較少的魚(yú)會(huì)漏出漁網(wǎng)回到魚(yú)塘。目前，這樣的漁網(wǎng)可以捕捉到整個(gè)魚(yú)塘中約50%左右的魚(yú)。即使早期撒下的漁網(wǎng)已經(jīng)有部分魚(yú)漏出回到魚(yú)塘，這部分魚(yú)也很可能又被新的漁網(wǎng)捕捉到。因此，至少5年內(nèi)，魚(yú)塘內(nèi)50%的魚(yú)是被這些新老漁網(wǎng)捕獲而不會(huì)輕易漏出回到魚(yú)塘的。也就是說(shuō)50%的市場(chǎng)份額至少在5年內(nèi)很少釋放出來(lái)。而隨著更新的“漁網(wǎng)”撒進(jìn)魚(yú)塘，被這些漁網(wǎng)長(zhǎng)期捕獲的魚(yú)比例繼續(xù)增加是大概率事件。

除了市場(chǎng)份額已經(jīng)開(kāi)始逐漸減少，新藥開(kāi)發(fā)需要跨過(guò)的barrier也越來(lái)越高。僅考慮新MOA的產(chǎn)品（非安全性或給藥途徑改良產(chǎn)品或聯(lián)合治療定位的產(chǎn)品），如果想進(jìn)入后線(xiàn)治療，其臨床試驗(yàn)的入組人群將至少是anti-TNFα、Vedolizumab或Etrolizumab治療過(guò)無(wú)效、耐藥或無(wú)法耐受的患者甚至是Ustekinumab或Tofactinib治療過(guò)無(wú)效、耐藥或無(wú)法耐受的患者，難度可想而知。如果想進(jìn)入一線(xiàn)治療（biologic naive），則大概率需要做與現(xiàn)有一線(xiàn)主要生物制劑的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，以獲得充分的數(shù)據(jù)，從而獲得臨床醫(yī)生的支持，才能在一線(xiàn)激烈競(jìng)爭(zhēng)中獲得一席之地。

IBD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，新的MOA治療藥物屢遭失敗。IL17和IL13單克隆抗體治療，以及有效地利用IL10來(lái)直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)均未能成功，盡管有令人信服的證據(jù)表明所有這些細(xì)胞因子是參與IBD的炎癥反應(yīng)的。

IBD異質(zhì)性也非常大。很難有新的MOA可以覆蓋大量患者群體。而且隨著研究的深入，生物制劑和靶向藥物增加，在IBD領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的概念也已經(jīng)提出。這意味著根據(jù)易感基因、治療響應(yīng)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等進(jìn)一步對(duì)患者群體進(jìn)行分層的時(shí)代即將來(lái)臨。大“漁網(wǎng)”（適應(yīng)人群廣泛的藥物）的出現(xiàn)將變得越來(lái)越困難。

臨床試驗(yàn)終點(diǎn)目標(biāo)和招募難度水漲船高

受到各種條件的限制，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和結(jié)果與最終的臨床應(yīng)用場(chǎng)景及預(yù)后之間總會(huì)存在或多或少的gap。彌補(bǔ)這一gap需要不斷的優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)或補(bǔ)充更多的臨床試驗(yàn)。當(dāng)前，IBD治療正朝著更好的預(yù)后發(fā)展。這需要不斷優(yōu)化治療的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。相應(yīng)地，藥物臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)也水漲船高。

以UC為例，近些年的RCT臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，內(nèi)鏡、組織學(xué)、生物標(biāo)記物以及PROs（patient reported outcome，主要包括患者生存質(zhì)量評(píng)分）作為關(guān)鍵療效和安全性結(jié)果的比例正在提高。

內(nèi)窺鏡終點(diǎn)幾乎已經(jīng)普遍作為當(dāng)前RCT的評(píng)價(jià)結(jié)果。然而,粘膜愈合的準(zhǔn)確定義仍然存在爭(zhēng)議。雖然大多數(shù)RCT使用MCS子評(píng)分cut off值≤1, 但是目前仍不清楚嚴(yán)格的定義MCS評(píng)分為0的粘膜愈合是否與長(zhǎng)期效果改善相關(guān)？（盡管近期的多項(xiàng)研究包括前瞻性隊(duì)列研究顯示Mayo內(nèi)鏡評(píng)分1分比0分的患者更容易在1年內(nèi)發(fā)生疾病復(fù)發(fā)，回顧性研究顯示Mayo內(nèi)鏡評(píng)分1分患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)分0分患者的3倍）。而這些定義反過(guò)來(lái)可能影響報(bào)告的有效率結(jié)果。除了內(nèi)鏡結(jié)果外，組織學(xué)終點(diǎn)也被越來(lái)越多地采納。“深度緩解”，定義為伴隨著組織學(xué)炎癥消退的粘膜愈合，可能預(yù)測(cè)UC改善的長(zhǎng)期預(yù)后。而且，F(xiàn)DA提出了這樣的說(shuō)法，只有在包含組織病理學(xué)評(píng)估結(jié)果的情況下，粘膜愈合才會(huì)被承認(rèn)。但是，缺乏充分驗(yàn)證的設(shè)備或普遍接受的定義以測(cè)量組織學(xué)響應(yīng)或緩解是在UC臨床試驗(yàn)中應(yīng)用組織病理評(píng)估的一個(gè)主要限制。去年10月，在獲得治療UC的上市批準(zhǔn)后，強(qiáng)生宣布Ustekinumab是迄今為止第一個(gè)也是唯一一個(gè)以組織-內(nèi)鏡粘膜改善為終點(diǎn)評(píng)價(jià)腸道改善情況的上市UC治療藥物。組織-內(nèi)鏡粘膜改善被定義為內(nèi)鏡改善（Mayo內(nèi)鏡subscore  0或1）和結(jié)腸組織學(xué)改善（隱窩內(nèi)性粒細(xì)胞浸潤(rùn)<5%，沒(méi)有隱窩破壞，沒(méi)有侵蝕，潰瘍或肉芽組織）的組合。

內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查容易因其介入性而在臨床使用受限。因此，以非介入性生物標(biāo)記物作為治療目標(biāo)受到了追捧。最近十年超過(guò)三分之一的RCTs報(bào)道了生物標(biāo)記物的結(jié)果，主要集中在糞衛(wèi)蛋白（FCP）和C反應(yīng)蛋白。FCP是一種可靠的粘膜炎癥生物標(biāo)志物，并可預(yù)測(cè)維持治療期間的響應(yīng)丟失。然而，以生物標(biāo)志物為終點(diǎn)的“達(dá)標(biāo)治療（treat-to-target）”方法是否能改善UC的深度緩解仍有待進(jìn)一步確定。

雖然目前內(nèi)鏡、組織學(xué)、生物標(biāo)記物、無(wú)激素緩解等臨床終點(diǎn)主要作為次要終點(diǎn)出現(xiàn)，而且其準(zhǔn)確界定及對(duì)預(yù)后的意義仍需更大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究來(lái)證實(shí)，但“達(dá)標(biāo)治療”的趨勢(shì)已不可逆轉(zhuǎn)，2015年，STRIDE專(zhuān)家委員會(huì)確定了炎癥性腸?。↖BD）的“達(dá)標(biāo)治療”方案，將UC治療的目標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防長(zhǎng)期疾病并發(fā)癥（異形增生/癌變、住院治療、結(jié)腸切除術(shù)），同時(shí)建議監(jiān)測(cè)UC的客觀疾病活動(dòng)（如內(nèi)鏡炎癥證據(jù)）?？梢韵胂笪磥?lái)IBD治療的臨床終點(diǎn)中除了基本的臨床緩解外，上述甚至更多的目標(biāo)將日益被醫(yī)生和FDA接受，成為預(yù)后和評(píng)價(jià)治療藥物的重要終點(diǎn)。

UC管理中累積的證據(jù)和特定目標(biāo)的演進(jìn)

Informa的一項(xiàng)調(diào)查顯示，自從IFX首次獲批用于IBD適應(yīng)癥的20多年來(lái)(1998年以來(lái))，中重度UC每個(gè)臨床中心的平均招募率為從0.32 降到0.13例/月，而中重度CD每個(gè)臨床中心的平均招募率從0.65例降至0.0-0.10例/月(如下圖所示)。1998年，總共有7次中重度IBD臨床試驗(yàn), 包括3個(gè)UC和4個(gè)CD；到2018年，已經(jīng)增加到147個(gè)臨床試驗(yàn)，包括84個(gè)UC和63個(gè)CD。這些趨勢(shì)迫使制藥公司不得不在全球范圍內(nèi)尋找可以參加IBD臨床試驗(yàn)的中心。

分析原因可能包括：在研藥物數(shù)量的增加；相對(duì)于加入臨床研究使用在研藥物或安慰劑，其他的治療選擇明顯增多；臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性增加；篩選患者失敗率增加。

尤其第二點(diǎn)原因容易被忽略。新藥的涌現(xiàn)增加了醫(yī)生和患者的選擇空間，但同時(shí)也降低了他們進(jìn)入安慰劑對(duì)照研究的意愿，尤其是不提供長(zhǎng)期擴(kuò)展的二期試驗(yàn)。傳統(tǒng)治療失去響應(yīng)的患者，一般會(huì)尋求新藥，但在便宜、可及的生物類(lèi)似藥面前也有了更多的選擇。生物制劑的大量應(yīng)用也使得招募沒(méi)有生物制劑治療史的患者越來(lái)越困難。此外，試驗(yàn)流程中需要一定的洗脫期（通常5個(gè)半衰期），這對(duì)于超長(zhǎng)半衰期的生物制劑來(lái)說(shuō)，無(wú)疑會(huì)使患者長(zhǎng)期暴露在無(wú)藥控制或使用激素等其他藥物的狀態(tài)下，導(dǎo)致不少患者望而卻步。

盡臨床前評(píng)價(jià)模型轉(zhuǎn)化效率低

動(dòng)物模型是探索疾病發(fā)生機(jī)制，并為治療效果提供概念驗(yàn)證的重要工具。然而，胃腸道系統(tǒng)中宿主遺傳和環(huán)境因素獨(dú)特的相互作用使建立IBD替代物種的模型非常具有挑戰(zhàn)性。即使比較成熟的結(jié)腸炎模型也會(huì)受到重復(fù)性問(wèn)題的困擾，這可能部分歸因于不同實(shí)驗(yàn)室條件下微生物的差異。盡管如此，臨床前動(dòng)物模型仍然在為IBD病理生理機(jī)制及治療評(píng)價(jià)研究“任勞任怨”地服務(wù)。

已經(jīng)有多種IBD小鼠模型，從化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型到基因模型再到免疫改造或特殊菌群添加的模型。可是，至今沒(méi)有一個(gè)模型能充分預(yù)測(cè)治療的結(jié)果。每一種體內(nèi)模型都有其適用性，穩(wěn)健的科學(xué)研究關(guān)鍵仍然是謹(jǐn)慎地選擇正確的模型來(lái)解決對(duì)應(yīng)的科學(xué)問(wèn)題，而不是將其直接轉(zhuǎn)化為臨床療效。簡(jiǎn)單的右旋糖酐硫酸酯鈉（DSS）誘導(dǎo)模型以及它所引起的損傷和炎癥產(chǎn)生了大量科研論文，但卻沒(méi)有給患者帶來(lái)直接的益處。例如，已經(jīng)證明臨床療效的抗TNFα和抗IL-12/23p40抗體在化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型上是無(wú)效的。這可能是因?yàn)檫@些模型還只是短期的急性損傷而不是遺傳易感人群發(fā)展多年的持續(xù)的疾病過(guò)程。而在其他模型，比如T細(xì)胞轉(zhuǎn)移鼠(幼稚T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到Rag null或SCID突變小鼠)，抗炎治療卻是非常有效的。

但是，即使小鼠對(duì)給定的治療反應(yīng)一致，但現(xiàn)實(shí)中卻沒(méi)有一種治療方法能充分治療所有IBD患者，這也表明需要多種模型來(lái)探索人類(lèi)疾病的不同方面。理解哪些模型能充分代表人類(lèi)疾病的不同方面是理解何時(shí)以及如何使用一種模型而不是另一種模型來(lái)解決與通路和治療相關(guān)的適當(dāng)機(jī)制問(wèn)題的關(guān)鍵。

此外，具有顯著且常常是嚴(yán)重免疫缺陷的遺傳突變的小鼠讓我們對(duì)IBD的免疫發(fā)病機(jī)制有了更深入的了解；然而，在這些小鼠身上的發(fā)現(xiàn)僅僅帶來(lái)了少量的治療方法，幫助了美國(guó)200多萬(wàn)以及全世界數(shù)百萬(wàn)IBD患者中的一小部分。最近的一個(gè)例子是IL -17抗體（Secukinumab）不僅不能對(duì)CD患者產(chǎn)生益處，而且還加重了一些患者的癥狀。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-23 (IL-23)促進(jìn)腸道炎癥的關(guān)鍵作用是通過(guò)IL-6和IL-17A等炎癥介質(zhì)實(shí)現(xiàn)的。與IL-17A在IBD中具有更為復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用相一致，其他動(dòng)物模型的結(jié)果也提示IL-17A在IBD中具有保護(hù)作用。在活動(dòng)性克羅恩病中發(fā)現(xiàn)12例糞便中IL-17A水平升高，同時(shí)克羅恩病患者固有層中分泌IL-23和IL-17A細(xì)胞數(shù)量增加。2006年，北美IBD遺傳學(xué)協(xié)會(huì)在一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究中首次報(bào)道IL-23R與克羅恩病易感性的強(qiáng)基因關(guān)聯(lián)。后來(lái)，在獨(dú)立地全基因組關(guān)聯(lián)研究群組上這種聯(lián)系的進(jìn)一步證據(jù)被看到，提示IL-23-IL-17軸在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用，并為IL-17A在克羅恩病中的作用提供間接證據(jù)。結(jié)果，在一項(xiàng)Secukinumab的2期臨床試驗(yàn)中，第6周時(shí)，Secukinumab治療未能將CDAI均值較安慰劑降低≥50分，錯(cuò)過(guò)了主要終點(diǎn)，并滿(mǎn)足了IA中預(yù)先指定的無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)研究被提前終止，結(jié)果還表明，IL-17A的抑制可能對(duì)一組有炎癥客觀證據(jù)的患者產(chǎn)生不良結(jié)果。

另一個(gè)類(lèi)似地例子，盡管對(duì)IL10 -/-小鼠發(fā)生的自發(fā)性結(jié)腸炎進(jìn)行了大量研究，證明了這種抗炎性細(xì)胞因子在腸道炎癥中的重要性，但21項(xiàng)針對(duì)IBD患者的IL-10治療試驗(yàn)并沒(méi)有顯示出顯著的有益效果。這可能是由于IL-10受體的多態(tài)性阻礙了這種治療的有效性，或者是IL-10在體內(nèi)的不穩(wěn)定性和短半衰期。但無(wú)論如何，在人類(lèi)IBD的陰性結(jié)果證實(shí)了動(dòng)物數(shù)據(jù)外推到人類(lèi)的不可預(yù)測(cè)性。

近來(lái)，在模型方面有兩個(gè)最新進(jìn)展，一是人源化小鼠模型的開(kāi)發(fā)（人類(lèi)免疫細(xì)胞嫁接到免疫缺陷小鼠），二是外植體的使用或直接從人類(lèi)IBD患者腸道組織分離的固有層單核細(xì)胞（lamina propria mononuclear cells），他們可以讓研究人員直接在人類(lèi)細(xì)胞和/或組織上驗(yàn)證療效，相信可以有效提高臨床轉(zhuǎn)化效率。

總結(jié)

對(duì)于big pharma 來(lái)說(shuō)，立項(xiàng)要考慮的因素很多，包括公司的戰(zhàn)略布局、市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)能力等，產(chǎn)品的價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)只是其中一個(gè)維度而已，但對(duì)于biotech 公司來(lái)說(shuō)，核心項(xiàng)目的選擇對(duì)公司來(lái)說(shuō)則是生死攸關(guān)。這時(shí)產(chǎn)品的價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)幾乎是biotech公司的全部。

結(jié)合上述IBD領(lǐng)域的趨勢(shì)和我們對(duì)部分相關(guān)biotech公司的了解，我們認(rèn)為biotech公司在IBD領(lǐng)域立項(xiàng)前應(yīng)該思考如下幾個(gè)問(wèn)題：

一、IBD雖然有較多未滿(mǎn)足的臨床需求，但自己的產(chǎn)品定位是否屬于真正的未滿(mǎn)足的臨床需求？如果是，這個(gè)需求有多大？比如：我們認(rèn)為對(duì)于一個(gè)biotech公司，如果單純改變給藥途徑面臨的風(fēng)險(xiǎn)將較大，可能不足以支持其管線(xiàn)的商業(yè)價(jià)值。安全性和依從性甚至包括療效的組合提升才是創(chuàng)業(yè)公司更好的選擇。

二、IBD領(lǐng)域隨著新藥的涌現(xiàn)，市場(chǎng)放量會(huì)放緩甚至未被占據(jù)的市場(chǎng)份額都在萎縮，新產(chǎn)品尤其是發(fā)揮核心作用的新MOA產(chǎn)品的立項(xiàng)需要考慮這些變化，是否還有較大把握從現(xiàn)有“魚(yú)塘”中捕獲足夠的“魚(yú)”？相反，圍繞核心地位產(chǎn)品的聯(lián)合治療（比如低毒的局部的粘膜或屏障修復(fù)或維持藥物）或者圍繞安全性或順應(yīng)性的深度挖掘是否可能另辟蹊徑？

三、臨床資源也在快速萎縮，是否有足夠的能力、資金和時(shí)間來(lái)運(yùn)作一個(gè)較大規(guī)模的臨床研究？如何更巧妙的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，以為上市后產(chǎn)品增加競(jìng)爭(zhēng)力？

四、IBD領(lǐng)域臨床前評(píng)價(jià)模型與臨床結(jié)果之間關(guān)聯(lián)性較弱，如何選擇合適的臨床前評(píng)價(jià)模型？對(duì)于新的MOA，如果能有臨床上biomarker的指征，或全新的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，將可能提高新產(chǎn)品的研發(fā)成功率。

未來(lái)最有價(jià)值的IBD新藥將符合以下特征中的一個(gè)或幾個(gè)：

1、全新機(jī)制，能夠較大比例地解決現(xiàn)有藥物無(wú)法誘導(dǎo)達(dá)到完全緩解的患者或者難治性/復(fù)發(fā)性患者。

2、解決現(xiàn)有藥物的依從性和安全性等問(wèn)題，擴(kuò)大治療窗。

3、誘導(dǎo)緩解并且能夠達(dá)到“深度緩解”。

4、加速緩解或提高預(yù)后的輔助治療或聯(lián)合治療。

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