多域生物：EGFR抑制劑研發(fā)優(yōu)勢(shì)突出，同步推進(jìn)在研PROTAC項(xiàng)目

2020年新冠疫情席卷全球，讓人們更加重視生命健康，也給生物醫(yī)藥行業(yè)帶來(lái)了大量關(guān)注，mRNA疫苗技術(shù)、PROTAC技術(shù)、ADC藥物等諸多前沿領(lǐng)域的制藥公司和生物技術(shù)公司獲得了雄厚的資金支持以及高額估值，2021年醫(yī)藥行業(yè)也繼續(xù)被眾多投資機(jī)構(gòu)看好。

　　中國(guó)創(chuàng)新藥也在政策和投資來(lái)到了黃金時(shí)間點(diǎn)，天風(fēng)證券認(rèn)為，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)存在10倍的成長(zhǎng)空間，將達(dá)到萬(wàn)億規(guī)模。一方面，港交所、科創(chuàng)板和創(chuàng)業(yè)板的上市新規(guī)，為科技公司提供了更加多元化的募資渠道。另一方面，醫(yī)保談判倒逼企業(yè)創(chuàng)新，傳統(tǒng)藥企和新興資本寵兒的生物科技公司都在往創(chuàng)新技術(shù)轉(zhuǎn)移，具備全球價(jià)值的原創(chuàng)、高門檻或差異化產(chǎn)品會(huì)更受關(guān)注。

　　作為一家以中國(guó)杭州和美國(guó)波士頓為基地的國(guó)際型創(chuàng)新藥研發(fā)公司，多域生物致力于開(kāi)發(fā)全球首創(chuàng)（first-in-class）和同類最優(yōu)（best-in-class）的新藥研發(fā)項(xiàng)目，尤其專注于癌癥和自身免疫疾病等相關(guān)領(lǐng)域。

　　多域生物目前共有4個(gè)在研項(xiàng)目，包括3個(gè)PROTAC項(xiàng)目以及1個(gè)小分子抑制劑項(xiàng)目。其中，多域EGFR/Her2基因20外顯子抑制劑為潛在國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展最快產(chǎn)品，預(yù)計(jì)2021年可申報(bào)臨床，PROTAC項(xiàng)目計(jì)劃2021年第三季度進(jìn)入臨床候選藥物（PCC），2022年遞交臨床批文申請(qǐng)。

多域產(chǎn)品研發(fā)管線，數(shù)據(jù)來(lái)源：公司BP報(bào)告

　　PROTAC開(kāi)啟新技術(shù)革命，2020年持續(xù)引爆資本

　　2020年，PROTAC技術(shù)整體板塊持續(xù)獲得關(guān)注，NRIX、KYMR和CCCC三家PROTAC領(lǐng)域的公司相繼IPO上市。而早已上市的“領(lǐng)頭羊”Arvinas（NASDAQ:ARVN）在12月發(fā)布了ARV-110針對(duì)前列腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，并公布了另一款藥物ARV-471針對(duì)乳腺癌患者中的I期積極療效數(shù)據(jù)。利好消息一出，Arvinas暴漲95%收盤，迅速點(diǎn)燃該板塊的投資熱情。截止目前，Arvinas市值一路上揚(yáng)到39億美元。

數(shù)據(jù)來(lái)源：Choice數(shù)據(jù)

　　所謂PROTAC，也即蛋白降解靶向嵌合體，是一種雙功能小分子，一端是結(jié)合靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合E3泛素連接酶的配體，通過(guò)一段鏈條連接。在體內(nèi)可以將靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素標(biāo)簽，然后通過(guò)泛素—蛋白酶體途徑降解。

　　這是一種全新的藥物設(shè)計(jì)策略，通過(guò)設(shè)計(jì)這樣的雙功能小分子，理論上可以將任何過(guò)表達(dá)和突變的致病蛋白清除，從而治療疾病。Deshaies博士曾發(fā)表過(guò)一個(gè)觀點(diǎn)：PROTACs有潛力成為一種主要的新型藥物，且可能會(huì)超越有史以來(lái)最熱門的兩個(gè)藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域——蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體。有觀點(diǎn)認(rèn)為，目前市面上靶向藥物主要針對(duì)蛋白中大概20%的靶點(diǎn)，剩下80%難以成藥，而PROTAC具有顛覆性的作用機(jī)制和靶向不可成藥蛋白的想象空間，細(xì)分行業(yè)已處于爆發(fā)前夜。

　　資本嗅覺(jué)亦是異常靈敏，不少知名醫(yī)藥投資機(jī)構(gòu)在PROTAC領(lǐng)域表現(xiàn)活躍甚至直接參與了相關(guān)企業(yè)的設(shè)立。國(guó)內(nèi)來(lái)看，目前恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)、麗珠集團(tuán)（000513.SZ）、開(kāi)拓藥業(yè)（09939.HK）、多域生物、五元生物、分迪科技和上海睿因（Cullgen子公司）等均已開(kāi)始布局。

　　多域生物在PROTAC領(lǐng)域積累深厚。三位聯(lián)合創(chuàng)始人均曾任職于美國(guó)惠氏、輝瑞等國(guó)際大藥廠，擁有二十多年新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。公司創(chuàng)始人向少云博士于2013年開(kāi)始研發(fā)ADC, 在雙功能分子的開(kāi)發(fā)上有豐富的經(jīng)驗(yàn)，并成功開(kāi)發(fā)了多項(xiàng)鏈接體技術(shù)，建立了超過(guò)100個(gè)鏈接體的化合物庫(kù)供篩選，在2015年還曾協(xié)助哈佛醫(yī)學(xué)院DFCI設(shè)計(jì)并合成PROTAC分子。同時(shí)，多域生物應(yīng)用前沿的人工智能和計(jì)算化學(xué)輔助藥物設(shè)計(jì)，可提高項(xiàng)目推進(jìn)速度。

　　目前公司研發(fā)管線豐富，在研PROTAC項(xiàng)目涵蓋針對(duì)KRAS、IRAK4和CDK4,6等主要靶點(diǎn)，疾病領(lǐng)域包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、自身免疫疾病、炎性腸炎等，公司計(jì)劃到2021年第三季度開(kāi)發(fā)出臨床候選藥物(PCC)，2022年遞交臨床批文申請(qǐng)。

　　在研第四代EGFR抑制劑，預(yù)計(jì)2021年申報(bào)臨床

　　肺癌是世界上導(dǎo)致患者死亡數(shù)目最高的癌癥類型之一，而非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者占肺癌患者總數(shù)的85%，因此，針對(duì)NSCLC的療法開(kāi)發(fā)一直是癌癥療法開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)。研究表明在NSCLC中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。

　　目前EGFR抑制劑已開(kāi)發(fā)到第三代，銷量最好的第三代EGFR抑制劑為阿斯利康的奧希替尼，已榮膺NSCLC一線用藥，在國(guó)內(nèi)臨床用藥也逐漸成為首選，18年奧希替尼降價(jià)71%進(jìn)入了醫(yī)保目錄。據(jù)其財(cái)報(bào)顯示，奧希替尼2020年H1銷售額為20.16億美元，同比增長(zhǎng)45%，新興市場(chǎng)增速為89%，主要受益于醫(yī)保。它的大獲成功也吸引了國(guó)內(nèi)諸多藥企如艾森、豪森、華東醫(yī)藥等的跟進(jìn)，均有EGFR抑制劑產(chǎn)品在研。

　　然而，從第一代到第三代EGFR抑制劑，對(duì)于外顯子20插入型突變驅(qū)動(dòng)的NSCLC患者基本無(wú)效。外顯子20插入型突變是NSCLC中第三大最常見(jiàn)的EGFR激活突變，占所有EGFR突變的至少9%。多域生物在研第四代EGFR抑制劑針對(duì)EGFR和HER2外顯子20突變顯示出良好活性，且為潛在國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展最快產(chǎn)品。該項(xiàng)目為公司引進(jìn)項(xiàng)目，多域生物擁有大中華區(qū)權(quán)益，目前處于工藝開(kāi)發(fā)階段，公司預(yù)計(jì)2021年內(nèi)可申報(bào)臨床。

　　EGFR/Her2外顯子20突變抑制劑在研情況，數(shù)據(jù)來(lái)源：公司BP報(bào)告

　　在多項(xiàng)產(chǎn)品穩(wěn)步推進(jìn)的同時(shí)，多域生物也同步開(kāi)展融資項(xiàng)目。多域生物首席執(zhí)行官向少云博士表示，公司目前著手pre-A輪融資，目標(biāo)5000萬(wàn)人民幣，以支持快速推進(jìn)PROTAC項(xiàng)目進(jìn)入臨床前候選化合物階段（PCC）并推進(jìn)EGFR抑制劑項(xiàng)目進(jìn)入臨床一期。未來(lái)，公司將繼續(xù)打造靶向降解技術(shù)平臺(tái)和小分子抑制劑篩選平臺(tái)，利用計(jì)算機(jī)軟件輔助藥物設(shè)計(jì)，加快候選化合物確定，同時(shí)也會(huì)繼續(xù)借助資本的力量，使得藥物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化達(dá)到真正的高效。當(dāng)前公司發(fā)展已受到多家投資的機(jī)構(gòu)看好，相信未來(lái)研發(fā)能力及行業(yè)價(jià)值定將達(dá)到新的高度。