君實姚盛博士：JUPITER-02研究為何成為ASCO大會的首個中國新藥研究

6月7日，在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會全體大會（plenary session）上，由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授匯報的JUPITER-02研究閃耀全場。這是一項特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療鼻咽癌（NPC）的隨機、雙盲、3期臨床研究，成功入選2021年ASCO大會重磅研究摘要（Late-breaking Abstract，LBA）。

據(jù)了解，ASCO每年會從上萬份投稿中選出5項“重磅研究摘要”（LBA），并邀請研究者在年會的全體大會上做口頭報告。這5項研究通常被認(rèn)為是該年度具有極高影響力、很可能會改變臨床實踐的研究。JUPITER-02研究是自ASCO年會有官方線上記錄以來，首個入選全體大會的中國本土創(chuàng)新藥物研究。

特瑞普利單抗是由君實生物研發(fā)的一款抗PD-1單抗藥物。君實生物高級副總裁姚盛博士近日接受藥明康德內(nèi)容團隊采訪時表示：能夠從上萬篇投稿中脫穎而出，入選全體大會的LBA，對我們來說是莫大的榮譽和鼓勵。2011年以來，中國創(chuàng)新藥物的研究成果入選ASCO大會這樣的國際會議越來越多，從原來只有摘要、壁報展示，到有口頭報告，再到現(xiàn)在首次入選全體大會LBA，一方面說明中國腫瘤治療領(lǐng)域的學(xué)術(shù)水平正在不斷提升，受到了國際認(rèn)可；另一方面則代表中國藥物的研發(fā)已開始做到了獨特的創(chuàng)新。我們希望越來越多的由中國主導(dǎo)的研究能夠登上全體大會的舞臺。

君實生物高級副總裁姚盛博士（圖片來源：君實生物官網(wǎng)）

中國本土首個！揭秘“榮譽”的背后

作為一款PD-1腫瘤免疫療法，特瑞普利單抗已獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)3個適應(yīng)癥，覆蓋黑色素瘤、鼻咽癌及尿路上皮癌等患者的治療。而且自2016年至今，該藥物已在全球開展了30多項臨床研究。

為什么JUPITER-02研究能夠入選？姚盛博士介紹了取得這份殊榮背后的多項因素：

首先是創(chuàng)新性，療法上必須有創(chuàng)新。截至目前，全球尚無免疫檢查點抑制劑獲批用于晚期鼻咽癌的一線治療。此前，特瑞普利單抗于今年2月獲批用于后線鼻咽癌治療，讓免疫治療在鼻咽癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“零突破”。2018年，JUPITER-02研究啟動之時，屬于在鼻咽癌一線免疫化療聯(lián)合治療領(lǐng)域首創(chuàng)的3期試驗，沒有同類研究數(shù)據(jù)發(fā)表，在試驗設(shè)計上也存在一定風(fēng)險，化療對免疫細(xì)胞的殺傷比較厲害，是否能與免疫藥物聯(lián)合達到增效效果，結(jié)果是未知的，但基于我們的一項早期的1b/2期籃子試驗探索，初步結(jié)果顯示聯(lián)合療法的有效率顯著提升，也給了我們推進大樣本3期臨床研究的信心。實際上，鼻咽癌是一個免疫原性較高，對免疫治療非常敏感的癌種，這也是我們經(jīng)過試驗后驗證的。

第二，研究旨在解決未被滿足的臨床需求。鼻咽癌多發(fā)于中國華南地區(qū)和東南亞國家，每年新發(fā)病例約占全球的80%，具有明顯的區(qū)域性高發(fā)特點，也因為這個原因，針對鼻咽癌的新藥開發(fā)長期被海外研發(fā)所忽略，美國FDA還從未受理和批準(zhǔn)過治療鼻咽癌臨床免疫治療新藥的3期試驗。晚期鼻咽癌的一線治療僅有含鉑化療作為標(biāo)準(zhǔn)療法，但患者預(yù)后較差，平均持續(xù)應(yīng)答時間不超過半年，一旦進展，二線治療無標(biāo)準(zhǔn)治療，中位OS只有12個月左右，相當(dāng)于“無藥可醫(yī)”。

第三，研究取得了突破性的結(jié)果，有望改變當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療。與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌顯示出了更優(yōu)的PFS、ORR和DOR，并有總生存的獲益趨勢（能讓死亡風(fēng)險降低40%），且安全性和耐受性良好。截至中期分析截止日期（2020年5月30日），相較單純化療（吉西他濱和順鉑），特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著改善了PFS，中位PFS為11.7 vs. 8.0個月，HR = 0.52 [95％CI：0.36-0.74]，p = 0.0003，且將近一半（49%）患者超過一年還沒有發(fā)生疾病進展，大幅延長了病人的無進展生存時間。ORR為77.4％ vs. 66.4％（P = 0.033），中位DOR為10.0 vs 5.7個月，延長了將近1倍。

截至2021年2月18日，JUPITER-02研究的OS尚未成熟，但已觀察到特瑞普利單抗聯(lián)合治療組有總生存的獲益趨勢，將死亡風(fēng)險降低了40%。治療組和對照組的3級及以上不良事件（AE）發(fā)生率相似（89.0％vs. 89.5％），特瑞普利單抗組未觀察到新的安全性信號。

第四，研究的規(guī)模和開展范圍。JUPITER-02研究是一項在中、美兩地注冊的3期試驗，試驗方案受到NMPA和FDA的認(rèn)可，在中國大陸、中國臺灣、新加坡開展的國際多中心研究，也是迄今為止全球范圍內(nèi)規(guī)模最大的免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的3期注冊臨床研究，共入組289例患者。

“經(jīng)歷了從2016年開始的1b/2期探索性研究到2018年JUPITER-02研究啟動，再到今天有效結(jié)果的發(fā)布，一路走來，感觸頗多。新藥研發(fā)，就是要做對的事情。重復(fù)一個試驗，可能也會獲批，但患者的境遇不會有根本上的改變，但如果開創(chuàng)了一個新的治療方法，一旦成功，將會為這類患者帶來巨大的社會獲益。這也是我們制藥人最希望看到的結(jié)果。”姚盛博士說。

探索新輔助/輔助免疫療法，近40項研究亮相ASCO年會

據(jù)介紹，今年君實生物共有39項特瑞普利單抗相關(guān)研究入選ASCO年會，除了一項全體大會LBA口頭報告，還有一項專場口頭報告，15項壁報以及若干摘要發(fā)表，覆蓋十多個瘤種。其中，多達10項研究發(fā)表是關(guān)于特瑞普利單抗輔助/新輔助/圍手術(shù)期治療非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌、黏膜黑色素瘤等領(lǐng)域的2期研究，以及多項特瑞普利單抗治療肝癌、肝內(nèi)膽管癌（ICC）的最新研究數(shù)據(jù)集中亮相。值得一提的是，肝內(nèi)膽管癌是君實生物新開拓的研發(fā)領(lǐng)域，全球尚無任何PD-1抗體藥物的3期數(shù)據(jù)發(fā)表。

目前，特瑞普利單抗已在中國獲批3個適應(yīng)癥，用于黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌領(lǐng)域治療。鼻咽癌一線（JUPITER-02研究）、肺癌一線（CHOICE-01研究）、食管癌一線（JUPITER-06研究）已達到主要研究終點，其中鼻咽癌一線適應(yīng)癥的上市申請已于今年2月獲得NMPA受理，后兩項適應(yīng)癥將在近期向NMPA提交上市申請。

在國際化方面，君實生物在北美的海外商業(yè)化工作正在與Coherus BioSciences合作推進中。2020年9月，特瑞普利單抗治療鼻咽癌獲得美國FDA授予的突破性療法，成為獲得此稱號的首個國產(chǎn)抗體藥物?；谠撜J(rèn)定，今年3月，君實生物宣布開始向FDA滾動提交特瑞普利單抗的生物制品許可申請（BLA），成為首個向FDA提交上市申請的國產(chǎn)抗PD-1單抗。接下來，特瑞普利單抗還將在美國遞交包括高發(fā)瘤種（如肺癌等）的上市申請。

姚盛博士表示：“近年來，全球免疫治療的臨床開發(fā)重點逐步從后線向前推至一線，乃至輔助/新輔助/圍手術(shù)期治療，我們始終緊跟前沿趨勢。作為“立足中國”的創(chuàng)新藥企，君實生物將持續(xù)關(guān)注和探索胃、食管、肝膽腫瘤等中國高發(fā)的癌癥領(lǐng)域的臨床需求，讓更多的中國創(chuàng)新藥惠及全球患者?！?/span>