“精準(zhǔn)治療+免疫治療”,基石藥業(yè)三大管線筑起肺癌治療防線

上個(gè)月左暉的去世讓國(guó)內(nèi)大小媒體自媒體又科普了一把肺癌。

肺癌是全球腫瘤發(fā)病率和死亡率最高的癌種。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，NSCLC約占肺癌的85%。在中國(guó)，肺癌是致死率最高、患病人數(shù)最多的癌種。

但隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，業(yè)內(nèi)早已認(rèn)識(shí)到，隨著醫(yī)療技術(shù)和治療研究的進(jìn)步，為適應(yīng)目前臨床診治的需求，肺癌的分類(lèi)日益詳細(xì)。例如NSCLC，基于對(duì)晚期NSCLC基因分子層面的理解，把它又細(xì)分成了至少十多種不同亞型。目前肺癌的治療逐漸在免疫治療的基礎(chǔ)上，又進(jìn)入了精準(zhǔn)治療的時(shí)代。

發(fā)病率和致死率高的癌種，自然成為創(chuàng)新藥企業(yè)兵家必爭(zhēng)之地。此前無(wú)論跨國(guó)藥企和本土藥企都已入局，有的旗開(kāi)得勝，有的鎩羽而歸，但筆者觀察發(fā)現(xiàn)，有一家創(chuàng)新藥企業(yè)在今年內(nèi)或獲批或新立項(xiàng)的4、5款新藥中，有3款和肺癌有關(guān)，其眼光之準(zhǔn)，推進(jìn)之快，覆蓋之廣，令人驚嘆。

這家創(chuàng)新藥企就是基石藥業(yè)，今年是其創(chuàng)立的第五個(gè)年頭。

大癌種創(chuàng)新藥必爭(zhēng) 手握“最優(yōu)PD-L1”打頭陣

肺癌難治，原因之一在于早期癥狀輕，難察覺(jué)，一查出來(lái)就已經(jīng)到了晚期，也就是III期或者IV期。原因之二在于治療手段有限，在免疫治療出現(xiàn)前，肺癌的治療以放化療為主，肺癌IV期患者的5年生存率連2%都不到。

因此，當(dāng)7月12日基石藥業(yè)公布了其PD-L1舒格利單抗用于一線治療IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床研究最新結(jié)果呈現(xiàn)出了更長(zhǎng)久的無(wú)進(jìn)展生存期，遠(yuǎn)高于去年8月公布的期中分析結(jié)果，又結(jié)合兩個(gè)月前該藥物III期NSCLC臨床也宣布大獲成功時(shí)，圈內(nèi)人驚呼超出預(yù)期。

此前，基石藥業(yè)已提交舒格利單抗針對(duì)IV期NSCLC適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，如果兩項(xiàng)適應(yīng)癥均獲批，舒格利單抗有望成為全球首個(gè)同時(shí)覆蓋III期、IV期NSCLC的PD-L1單抗。

據(jù)WHO下屬?lài)?guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)，目前每年肺癌新發(fā)患者超過(guò)80萬(wàn)，其中NSCLC患者占比約85%，NSCLC患者中，有80%處于晚期（III期、IV期）。

也就是說(shuō)，假如按III、IV期NSCLC患者群體測(cè)算，舒格利單抗可能做到以上約55萬(wàn)患者全人群覆蓋，按PD-(L)1目前5萬(wàn)一年藥費(fèi)測(cè)算，潛在市場(chǎng)規(guī)模275億元。

而且，舒格利單抗還是針對(duì)序貫放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的三期NSCLC患者的唯一PD-L1。國(guó)內(nèi)三期肺癌患者中70%是序貫放化療，每年大概新增20萬(wàn)患者，僅這一市場(chǎng)規(guī)模就能達(dá)到50億元以上。

從PD-L1同賽道競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手來(lái)說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)獲批的有阿斯利康的度伐利由單抗、羅氏的阿替利珠單抗，度伐利由單抗的適應(yīng)癥是“同步放化療后未進(jìn)展的不可切除的III期非小細(xì)胞肺癌”。

阿替利珠單抗則用于“一線單藥治療PD-L1高表達(dá)野生型晚期非小細(xì)胞肺癌”，主要針對(duì)IV期NSCLC的適應(yīng)癥，其正在開(kāi)展的針對(duì)III期不可手術(shù)的NSCLC的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2024年得到主要數(shù)據(jù)。

其余國(guó)內(nèi)藥企如恒瑞、康寧杰瑞同樣布局了PD-L1的NSCLC適應(yīng)癥，但目前都還在臨床試驗(yàn)階段。

由此，考慮到先布局、先獲批的市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，以及作為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)可能先進(jìn)入醫(yī)保的優(yōu)勢(shì)，基石藥業(yè)的舒格利單抗的商業(yè)化空間值得想象，而從其目前商業(yè)化布局來(lái)看，公司的策略和外界的信心都值得肯定。

去年9月底，基石藥業(yè)宣布將舒格利單抗的國(guó)內(nèi)商業(yè)化授權(quán)賣(mài)給輝瑞，舒格利單抗的海外商業(yè)化授權(quán)則給了美國(guó)EQRx公司。這個(gè)策略的玄妙之處在于，基石藥業(yè)高層考慮到了國(guó)內(nèi)國(guó)外產(chǎn)品推廣階段的差異化情況，打出一盤(pán)好棋。

當(dāng)然了，前提條件在于，較外企同類(lèi)單抗，舒格利單抗質(zhì)優(yōu)價(jià)廉，因此在國(guó)外首先價(jià)格贏面就大，EQRx能通過(guò)聯(lián)動(dòng)產(chǎn)業(yè)鏈玩家，以更低的價(jià)格提供高質(zhì)量產(chǎn)品，快速切入海外市場(chǎng)。

而國(guó)內(nèi)藥品商業(yè)化基本上銷(xiāo)售為王，輝瑞中國(guó)腫瘤銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)規(guī)模超1000人，覆蓋超330個(gè)城市和3100多家醫(yī)院，能很好地彌補(bǔ)基石藥業(yè)作為新興創(chuàng)新藥企業(yè)在商業(yè)化團(tuán)隊(duì)上的短板。

綜合來(lái)看，基石藥業(yè)的舒格利單抗在研發(fā)，上市，商業(yè)化方面都是先手，NSCLC全人群適應(yīng)癥上未來(lái)優(yōu)勢(shì)明顯。

普吉華、勞拉替尼針對(duì)兩大靶點(diǎn)精準(zhǔn)突破

如果說(shuō)舒格利單抗作為基石藥業(yè)覆蓋NSCLC全人群患者的拳頭產(chǎn)品打主陣，那精準(zhǔn)治療藥物普吉華、勞拉替尼，則是精準(zhǔn)突破的“尖兵”。

這么說(shuō)是因?yàn)?，?duì)中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，最有臨床價(jià)值的靶點(diǎn)有三個(gè)：EGFR，ALK和ROS1。這三個(gè)靶點(diǎn)代表了超過(guò)半數(shù)肺腺癌的情況，其中EGFR靶點(diǎn)占48%，ALK靶點(diǎn)占6%，ROS1占3%。

不僅如此，這三個(gè)靶點(diǎn)也表現(xiàn)出了強(qiáng)勁的市場(chǎng)價(jià)值，說(shuō)這個(gè)三個(gè)靶點(diǎn)有臨床價(jià)值，是因?yàn)樗鼈儾粌H有著效果良好的對(duì)應(yīng)新藥，而且在國(guó)內(nèi)能買(mǎi)到而且在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)可及。但成也蕭何敗也蕭何，也正因?yàn)樵趪?guó)內(nèi)能買(mǎi)到，在EGFR敏感突變的肺癌、ALK融合突變肺癌亞型上，ROS1融合突變亞型上，已經(jīng)都有賢者捷足先登。

其中，競(jìng)爭(zhēng)最激烈的是EGFR靶點(diǎn)，這一賽道上已經(jīng)密布了一代、二代、三代靶向藥，想要插一腳都很難，而立在ALK和ROS1靶點(diǎn)上的靶向藥，正是基石藥業(yè)的戰(zhàn)略合作伙伴輝瑞生產(chǎn)的克唑替尼和勞拉替尼。

這大概就是基石藥業(yè)與輝瑞合作開(kāi)發(fā)勞拉替尼的原因——?jiǎng)诶婺嵴茿LK/ROS1靶向藥?；帢I(yè)與輝瑞在6月15日宣布合作開(kāi)發(fā)勞拉替尼雙方合作開(kāi)發(fā)的臨床研究將針對(duì)ROS1靶點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)這一市場(chǎng)的需求遠(yuǎn)未得到滿(mǎn)足，基石藥業(yè)聯(lián)手輝瑞有望為患者帶來(lái)抗擊癌癥的新希望。

勞拉替尼是一種具中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力的第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在一項(xiàng)ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC的概念驗(yàn)證性研究中，勞拉替尼亦展現(xiàn)出初步的療效和良好的安全性。

作為肺癌領(lǐng)域重要的驅(qū)動(dòng)因素之一，ROS1基因重排患者群體規(guī)模不小，大約2%-3%的非小細(xì)胞癌患者是由ROS1基因重排致病。按照IRAC最新中國(guó)癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)計(jì)算，國(guó)內(nèi)每年ROS1基因重排患者規(guī)模在2萬(wàn)人左右。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)獲批用于ROS1基因重排的治療藥物，僅輝瑞的克唑替尼一款。雖然療效確切，但大部分患者在現(xiàn)有藥物治療一段時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生耐藥性。作為第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑，勞拉替尼大概率能夠克服這個(gè)問(wèn)題。

那我們參照克唑替尼價(jià)格進(jìn)行市場(chǎng)規(guī)模估算勞拉替尼的未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模。進(jìn)入醫(yī)保前，克唑替尼年用藥費(fèi)用約為18萬(wàn)元，進(jìn)入醫(yī)保后年用藥費(fèi)用約5萬(wàn)元。即便以5萬(wàn)元/年計(jì)算，該適應(yīng)癥市場(chǎng)規(guī)模仍在10億元左右?？紤]到勞拉替尼尚無(wú)仿制藥，未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模大概率會(huì)高于10億元。

更重要的是，這邊要搞定ROS1靶點(diǎn)，那邊ALK靶點(diǎn)也不遠(yuǎn)了。此前勞拉替尼已經(jīng)獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理（FDA）批準(zhǔn)，用于ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。在中國(guó)，其針對(duì)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的新藥上市申請(qǐng)已于2021年3月遞交。

基石藥業(yè)合作輝瑞搶灘靶向ROS1新藥的中國(guó)市場(chǎng)的節(jié)奏，現(xiàn)在的創(chuàng)新藥市場(chǎng)速度就是王道，而從舒格利單抗研發(fā)獲批的速度來(lái)看，基石速度毋庸置疑。

前兩天，基石藥業(yè)還公布了普吉華一線治療RET融合陽(yáng)性NSCLC的研究數(shù)據(jù)，并計(jì)劃提交擴(kuò)展適應(yīng)癥申請(qǐng)。如果說(shuō)勞拉替尼還在準(zhǔn)備研發(fā)階段，普吉華作為基石藥業(yè)首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，目前已經(jīng)打了前鋒。

普吉華是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的RET抑制劑，目前中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的普吉華適應(yīng)癥是RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的二線治療。RET基因位于10號(hào)染色體，雖然其在非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)病率只有2%，但是國(guó)內(nèi)患者基數(shù)非常大，臨床治療中這類(lèi)患者并不少見(jiàn)，而RET融合在年輕患者中更為常見(jiàn)，特別是年輕的非吸煙肺腺癌患者，發(fā)生率高達(dá)7%-17%，說(shuō)個(gè)具體數(shù)字：在中國(guó)，每年新增RET突變癌癥患者超過(guò)8萬(wàn)例。

再重申一次，普吉華是現(xiàn)在國(guó)內(nèi)唯一的RET抑制劑，除了普吉華，國(guó)內(nèi)同賽道進(jìn)展較快的有禮來(lái)的Selpercatinib，目前進(jìn)入國(guó)內(nèi)III期臨床，此外還有科倫藥業(yè)的KL590586，目前尚處于臨床早期。

普吉華的先發(fā)優(yōu)勢(shì)不言而喻，而基石藥業(yè)6月24日宣布的適應(yīng)癥計(jì)劃申請(qǐng)“上新”，指的是計(jì)劃向NMPA遞交一線治療RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，從目前基石藥業(yè)對(duì)外披露的良好數(shù)據(jù)來(lái)看，新適應(yīng)癥獲批可能性挺大，一旦獲批，普吉華可一線、二線治療RET融合陽(yáng)性NSCLC患者，其商業(yè)化前景將更添重籌。

臨床推進(jìn)能力突出 基石故事剛剛上演

一般來(lái)說(shuō)，看一家創(chuàng)新藥企業(yè)是否優(yōu)秀，主要從四個(gè)維度判斷：是否手握主流靶點(diǎn)、是否擁有優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)、是否有好的臨床數(shù)據(jù)，以及總的發(fā)展策略如何?？梢哉f(shuō)，基石藥業(yè)精準(zhǔn)地踩到了以上每一個(gè)維度。

是否手握主流靶點(diǎn)？這個(gè)自不用再多說(shuō)，目前腫瘤醫(yī)藥界提及最多的一個(gè)詞是精準(zhǔn)治療，如果在肺癌領(lǐng)域藥企的爭(zhēng)奪是一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的話，目前來(lái)看，基石藥業(yè)已經(jīng)筑起了其在NSCLC領(lǐng)域全人群+精準(zhǔn)治療的作戰(zhàn)防線：手握或覆蓋NSCLC三期、四期全人群的“同類(lèi)最優(yōu)”P(pán)D-L1舒格利單抗，精準(zhǔn)治療方面擁有已經(jīng)商業(yè)化的普吉華，并將和輝瑞合作開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)ROS1陽(yáng)性肺癌新藥勞拉替尼。

不僅如此，這些產(chǎn)品也有望在其他的癌種展現(xiàn)出更大的市場(chǎng)潛力。以已經(jīng)全面商業(yè)化的普吉華為例，除了在NSCLC領(lǐng)域占到行業(yè)重要地位，該產(chǎn)品突變甲狀腺髓樣癌(MTC)也展現(xiàn)出強(qiáng)勢(shì)潛力。近日，該產(chǎn)品在晚期或轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)染重排（RET）突變甲狀腺髓樣癌(MTC)中國(guó)患者中顯示出了優(yōu)越和持久的抗腫瘤活性。并且，除了非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌，基石藥業(yè)正通過(guò)籃式試驗(yàn)，積極開(kāi)發(fā)其他多種適應(yīng)癥的可能性。相信隨著新適應(yīng)癥的廣泛布局，該產(chǎn)品憑借優(yōu)越的有效性和首創(chuàng)價(jià)值，將體現(xiàn)出更大的市場(chǎng)潛力。

這只是一個(gè)縮影。天下武功，唯快不破，不管是PD-(L)1市場(chǎng)還是NSCLC市場(chǎng)，一家公司的創(chuàng)新藥獲批越早，市場(chǎng)確定性越高。而核心團(tuán)隊(duì)對(duì)研發(fā)、臨床和準(zhǔn)入環(huán)節(jié)的理解，使得基石藥業(yè)在藥品商業(yè)化上快人一步。

以另一款產(chǎn)品舒格利單抗為例，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)上采納了廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)，廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)吳一龍教授的建議，除入組了同步放化療患者外，還入組了序貫放化療患者，更加符合真實(shí)世界臨床實(shí)踐，覆蓋人群更廣。

同時(shí)，臨床速度也沒(méi)有落下，舒格利單抗臨床從2018年8月開(kāi)始，至今不到3年時(shí)間。新藥申請(qǐng)去年11月已經(jīng)遞交，預(yù)計(jì)今年下半年獲批。普吉華、泰吉華已經(jīng)先后獲得NMPA批準(zhǔn)，普吉華從授權(quán)引進(jìn)到獲批新藥上市申請(qǐng)，用時(shí)僅僅兩年零九個(gè)月。

這一切有賴(lài)于背后團(tuán)隊(duì)?；帢I(yè)掌舵人——董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官江寧軍博士，曾在賽諾菲任全球副總裁、亞太研發(fā)總部總裁，打造了1400余人的亞太研發(fā)總部，先后領(lǐng)導(dǎo)了近80項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并在亞太地區(qū)獲得30項(xiàng)新藥上市批準(zhǔn)。

同時(shí)組建了百濟(jì)神州臨床團(tuán)隊(duì)的首席醫(yī)學(xué)官楊建新博士，在充分理解國(guó)內(nèi)法規(guī)和政策的前提下，優(yōu)化設(shè)計(jì)方案，減少臨床試驗(yàn)的患者數(shù)及入組時(shí)間，使得臨床試驗(yàn)既高效又高速，從而大大縮短試驗(yàn)周期。

產(chǎn)能方面，基石藥業(yè)也毫不遜色，基石藥業(yè)在蘇州的產(chǎn)業(yè)化基地預(yù)計(jì)年底土建竣工，預(yù)計(jì)產(chǎn)能將達(dá)到26000L大分子制劑和10億片小分子片劑及小分子膠囊。

商業(yè)化方面，基石藥業(yè)除了上文中提到的與輝瑞、EQRx合作推廣外，自身銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)建設(shè)也沒(méi)落下?；帢I(yè)的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)規(guī)模在2020年底已經(jīng)達(dá)到200余人，今年年底預(yù)計(jì)達(dá)到300余人，將負(fù)責(zé)普吉華、泰吉華和艾伏尼布的商業(yè)化推廣。

根據(jù)年報(bào)，今年內(nèi)基石藥業(yè)計(jì)劃實(shí)現(xiàn)4款新藥獲批上市，作為國(guó)內(nèi)唯一一家同時(shí)擁有PD-1、PD-L1和CTLA-4三款腫瘤免疫治療骨架藥物的創(chuàng)新藥企，而其N(xiāo)SCLC的產(chǎn)品矩陣已經(jīng)建立?；帢I(yè)本就重速度，臨床推進(jìn)能力突出，隨著商業(yè)化的到來(lái)，基石藥業(yè)的故事才剛剛上演，值得期待。