君實(shí)生物首次發(fā)布特瑞普利單抗一線治療非小細(xì)胞肺癌三期研究數(shù)據(jù)

2021年9月8日至14日，一年一度的肺癌領(lǐng)域?qū)W術(shù)盛會(huì)——第22屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）以虛擬會(huì)議形式隆重召開，君實(shí)生物特瑞普利單抗攜三項(xiàng)最新研究成果亮相。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授以口頭匯報(bào)（Mini Oral，編號：MA13.08）形式首次發(fā)布特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期關(guān)鍵注冊臨床研究（CHOICE-01研究）的期中分析結(jié)果。同時(shí)，特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療新輔助治療初治潛在可切除的IIIA-IIIB期NSCLC患者的初步研究成果，以及特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和含鉑化療治療初治晚期肺肉瘤樣癌（PSC）患者的研究設(shè)計(jì)也分別以壁報(bào)（Poster，編號：P15.02，P14.06）形式進(jìn)行展示。君實(shí)生物特瑞普利單抗在肺癌領(lǐng)域的多層次布局逐漸進(jìn)入收獲季。

首個(gè)肺癌三期研究結(jié)果公布，可同時(shí)治療NSCLC鱗癌非鱗癌患者

肺癌是目前全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020年中國的肺癌病例數(shù)占新發(fā)癌癥病例數(shù)的17.9%（81.6萬），癌癥死亡病例數(shù)的23.8%（71.5萬）。NSCLC為肺癌的主要亞型，約占所有病例的85%，其中，約70%的NSCLC患者確診時(shí)已是無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病?，F(xiàn)有國內(nèi)外研究表明，抗PD-(L)1單藥或聯(lián)合化療有望成為一線非小細(xì)胞肺癌的新標(biāo)準(zhǔn)治療。

CHOICE-01研究是國內(nèi)首個(gè)在一個(gè)研究中同時(shí)納入晚期鱗癌和非鱗癌NSCLC兩種組織學(xué)類型患者中，將抗PD-1單抗聯(lián)合化療作為一線治療的大型、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心III期臨床研究（NCT03856411）。此次CHOICE-01研究在WCLC上發(fā)布的期中分析結(jié)果也是特瑞普利單抗在肺癌領(lǐng)域的首個(gè)關(guān)鍵注冊臨床數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，與單純化療方案相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并在總生存期（OS）方面觀察到了獲益趨勢。

王潔教授正在WCLC進(jìn)行CHOICE-01研究結(jié)果的口頭匯報(bào)

CHOICE-01研究共納入465例無EGFR/ALK驅(qū)動(dòng)基因突變的初治晚期NSCLC患者，包括220例鱗癌患者（47%）和245例非鱗癌患者（53%），超過80%的患者在加入研究還未用藥時(shí)確診為IV期。截至2020年11月17日，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組（n=309）與安慰劑聯(lián)合化療組（n=156）的中位PFS為8.3個(gè)月和5.6個(gè)月（HR=0.58，[95％CI：0.44-0.77]，p=0.0001），特瑞普利單抗組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，且無論P(yáng)D-L1表達(dá)和組織類型如何均可獲益（鱗癌：45%，非鱗癌：41%）。32.6%的患者在1年內(nèi)未發(fā)生疾病進(jìn)展，獲益比例是安慰劑組的2倍以上。

同時(shí)，截至2021年3月，OS數(shù)據(jù)仍未成熟，但已經(jīng)觀察到特瑞普利單抗組有生存獲益趨勢，預(yù)估中位OS為21.0個(gè)月 vs. 16.0個(gè)月。

在抗腫瘤活性方面，特瑞普利單抗組和安慰劑組的客觀緩解率（ORR）為63.4% vs. 41.7%（p<0.0001），緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.3個(gè)月 vs. 4.2個(gè)月。安全性方面，最常見的治療期間不良事件（TEAEs）大多為1~2級，特瑞普利單抗組和安慰劑組3級及以上TEAE發(fā)生率相似，未觀察到新的安全信號。

“相較單純使用化療，在一線化療晚期NSCLC的治療中加入特瑞普利單抗顯示出了更優(yōu)的PFS，更高的ORR和更長的DoR，且已觀察到明顯的OS獲益趨勢，期待后續(xù)數(shù)據(jù)將為特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為NSCLC一線治療選擇提供更有力的證明?！盋HOICE-01研究的主要研究者王潔教授表示，“更令我感到欣慰的是，CHOICE-01研究從方案設(shè)計(jì)到執(zhí)行，處處體現(xiàn)著研發(fā)團(tuán)隊(duì)對患者利益最大限度的保障和尊重?！?/span>

研發(fā)團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)在鱗癌患者中以白蛋白紫杉醇作為對照方案，相較紫杉醇的注射體驗(yàn)更好，給藥更為便利，有助于提升患者用藥的依從性。CHOICE-01研究的方案中還設(shè)置了“主動(dòng)交叉”，如安慰劑組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，研究者會(huì)允許其交叉接受特瑞普利單抗繼續(xù)接受治療。此外，研究入組和隨訪也正值新冠疫情嚴(yán)重的時(shí)期，研發(fā)團(tuán)隊(duì)在防疫保護(hù)、交通出行、入院治療等方面竭盡全力，確保入組患者都能獲得及時(shí)的治療。

君實(shí)生物首席醫(yī)學(xué)官Patricia Keegan博士表示：“CHOICE-01是特瑞普利單抗的4項(xiàng)肺癌關(guān)鍵注冊臨床中最先發(fā)布數(shù)據(jù)的研究。它的積極成果對于特瑞普利單抗后續(xù)在肺癌領(lǐng)域的表現(xiàn)是個(gè)好的開始。肺癌是全球范圍內(nèi)最常見，也是致死率最高的腫瘤類型。因此，在目前的標(biāo)準(zhǔn)治療化療之外，我們必須開發(fā)更多互補(bǔ)的治療手段，以期改善此類致命性疾病確診患者的境遇，維持他們的生活質(zhì)量，并力爭提升他們的生存獲益。我們將與合作伙伴Coherus以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行密切溝通，盡快將這項(xiàng)新療法帶給患者?！?/span>

CHOICE-01研究的PFS最終分析，以及進(jìn)一步的OS分析將在今年晚些時(shí)候進(jìn)行。君實(shí)生物與合作伙伴Coherus計(jì)劃與美國食品藥品監(jiān)督管理局討論推進(jìn)相關(guān)適應(yīng)癥的上市申請工作。

特瑞普利單抗在NSCLC新輔助治療和肺肉瘤樣癌領(lǐng)域的探索令人期待

PD-1/PD-L1抑制劑作為新輔助治療在IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。湖南省腫瘤醫(yī)院的楊農(nóng)教授和張永昌教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)II期單臂試驗(yàn)，旨在探索特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療作為新輔助治療在初治潛在可切除IIIA-IIIB期NSCLC患者中的抗腫瘤活性、安全性和可行性（NCT04144608）。初步研究結(jié)果顯示出良好的臨床療效和耐受性，R0切除率達(dá)到83.3%（15/18），主要病理緩解率（MPR）為53.3%，病理完全緩解率（pCR）為40.0%，有望轉(zhuǎn)變?yōu)榇祟惢颊叩闹委煵呗浴?/span>

該研究成果在本屆WCLC上進(jìn)行了壁報(bào)（編號：P15.02）展示，進(jìn)一步充實(shí)了特瑞普利單抗在NSCLC新輔助治療領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前，特瑞普利單抗已率先針對肺癌在內(nèi)的多個(gè)瘤種布局了一系列圍手術(shù)期的輔助/新輔助治療研究，進(jìn)展在國內(nèi)位于前列。

特瑞普利單抗另一項(xiàng)壁報(bào)（編號：P14.06）展示了四川省腫瘤醫(yī)院的李娟教授團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)開放性、多中心、單臂II期臨床試驗(yàn)（NCT04725448）研究設(shè)計(jì)。該研究旨在評估特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和含鉑化療在初治晚期肺肉瘤樣癌（PSC）患者中的有效性和安全性。PSC是NSCLC的一種罕見類型，目前臨床最佳治療策略尚未明確，但其腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較高，且與其他類型的NSCLC相比，PD-L1的表達(dá)更普遍，預(yù)示免疫治療可能對PSC治療頗有前景，特瑞普利單抗在NSCLC多種細(xì)分領(lǐng)域的突破值得期待。

關(guān)于特瑞普利單抗的肺癌關(guān)鍵注冊臨床研究

目前，君實(shí)生物針對肺癌開展了4項(xiàng)特瑞普利單抗的關(guān)鍵注冊臨床研究。

·CHOICE-01研究（NCT03856411）：共入組465例患者，旨在比較特瑞普利單抗聯(lián)合化療與單純化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效與安全性。該研究在期中分析時(shí)達(dá)到了主要終點(diǎn)，即無進(jìn)展生存期（PFS）（數(shù)據(jù)截止日期：2020年11月17日)。接受安慰劑聯(lián)合化療治療的患者在疾病進(jìn)展時(shí)，可主動(dòng)交叉接受特瑞普利單抗治療?？偵嫫冢∣S）數(shù)據(jù)仍未成熟，截至2021年3月，已觀察到特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療組的獲益趨勢。最終的PFS和進(jìn)一步的OS分析預(yù)計(jì)將在2021年晚些時(shí)候進(jìn)行。

·針對EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變NSCLC患者，我們正在評估特瑞普利單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療的治療效果（NCT03924050）。這項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)計(jì)劃招募350例患者，目前入組工作正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將于2021年底完成。研究的主要終點(diǎn)為PFS。預(yù)計(jì)將于2022年進(jìn)行期中分析。

·在新輔助治療方面，我們正在開展一項(xiàng)特瑞普利單抗聯(lián)合化療的III期研究（NCT04158440），計(jì)劃招募406例計(jì)劃接受根治手術(shù)的NSCLC患者。目前入組工作正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)將于2021年底完成。研究的主要終點(diǎn)是主要病理緩解率（MPR）與無事件生存期（EFS）。預(yù)計(jì)將于2022年進(jìn)行期中分析。

·在小細(xì)胞肺癌（SCLC）領(lǐng)域，我們正在開展一項(xiàng)特瑞普利單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的III期研究（NCT04012606）。研究共招募442例廣泛期SCLC患者，目前入組工作已完成。PFS和OS為雙主要終點(diǎn)。預(yù)計(jì)將于2022年上半年進(jìn)行期中分析。

關(guān)于特瑞普利單抗注射液（拓益?）

特瑞普利單抗注射液（拓益?）作為我國批準(zhǔn)上市的首個(gè)國產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持。本品獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥為用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2020年12月，特瑞普利單抗成功通過國家醫(yī)保談判，被納入新版醫(yī)保目錄。2021年2月，特瑞普利單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。2021年4月，特瑞普利單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。此外，特瑞普利單抗還獲得了《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤診療指南》、《CSCO頭頸部腫瘤診療指南》、《CSCO尿路上皮癌診療指南》和《CSCO鼻咽癌診療指南》推薦。

2021年2月，特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療新適應(yīng)癥上市申請獲得NMPA受理。2021年3月，特瑞普利單抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一線治療被國家藥監(jiān)局納入突破性治療藥物程序。2021年7月，特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的新適應(yīng)癥上市申請獲得NMPA受理。在國際化布局方面，特瑞普利單抗在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的第一項(xiàng)上市申請（BLA）已完成提交，特瑞普利單抗也是首個(gè)向FDA提交BLA的國產(chǎn)抗PD-1單抗。目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定和3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

特瑞普利單抗自2016年初開始臨床研發(fā)，至今已在全球開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)臨床研究，積極探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等適應(yīng)癥的療效和安全性，與國內(nèi)外領(lǐng)先創(chuàng)新藥企的聯(lián)合療法合作也在進(jìn)行當(dāng)中，期待讓更多中國以及其它國家的患者獲得國際先進(jìn)水平的腫瘤免疫治療。

關(guān)于君實(shí)生物

君實(shí)生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由44項(xiàng)在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。

憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺(tái)技術(shù)，君實(shí)生物身處國際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首個(gè)國產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)、國產(chǎn)抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請批準(zhǔn)、全球首個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請批準(zhǔn)，在中美兩地進(jìn)行I期臨床研究。2020年，君實(shí)生物還與國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)攜手抗疫，共同開發(fā)的JS016已作為國內(nèi)首個(gè)抗新冠病毒單克隆中和抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前已在全球超過12個(gè)國家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，用本土創(chuàng)新為中國和世界疾病預(yù)防控制貢獻(xiàn)力量。目前君實(shí)生物在全球擁有兩千五百多名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州、北京和廣州。