MRD大風(fēng)將起，基因檢測(cè)玩家如何闖出一條破局之路

腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，之所以能夠成為風(fēng)口上的豬，核心原因在于應(yīng)用場(chǎng)景極其廣闊。除了我們耳熟能詳?shù)哪[瘤診斷，以及尚處于爆發(fā)前夕的腫瘤早篩外，還有許多待開拓的應(yīng)用場(chǎng)景。

最典型的便是，近年來隨著技術(shù)逐漸得到驗(yàn)證，在診斷和早篩之后，MRD檢測(cè)產(chǎn)品正逐漸走向前臺(tái)，開啟基因檢測(cè)玩家們第二增長(zhǎng)曲線。

由于其作為預(yù)后管理的重要手段，MRD爆發(fā)節(jié)點(diǎn)的來臨或許會(huì)遠(yuǎn)超市場(chǎng)預(yù)期。也正因此，你可以看到，不管是海外巨頭，還是國(guó)內(nèi)領(lǐng)頭羊，都在MRD領(lǐng)域開疆拓土。

全球腫瘤早篩巨頭GRAIL于今年1月正式入局MRD檢測(cè)領(lǐng)域。實(shí)際上，GRAIL只是一個(gè)“后來者”，在它之前，Adaptive Biotechnologies和Guardant Health兩位玩家已經(jīng)占據(jù)先機(jī)。

放眼國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，大小企業(yè)也是悉數(shù)入場(chǎng)。例如處于領(lǐng)先的泛生子，在血液腫瘤產(chǎn)品全面落地的同時(shí)，實(shí)體腫瘤產(chǎn)品也在快速推進(jìn)。

MRD檢測(cè)產(chǎn)品成為基因檢測(cè)行業(yè)下一階段增長(zhǎng)源動(dòng)力指日可待。但在真正爆發(fā)之前，基因檢測(cè)玩家們必然也會(huì)遇到重重障礙。畢竟，任何一個(gè)市場(chǎng)的發(fā)展，都不會(huì)是一蹴而就的。
那么，在即將爆發(fā)的MRD檢測(cè)市場(chǎng)上，如何才能闖出一條破局之路呢？

/ 01 /基因檢測(cè)玩家的增長(zhǎng)新引擎

為什么說MRD檢測(cè)產(chǎn)品必然會(huì)成為基因檢測(cè)玩家們新的增長(zhǎng)引擎？原因有兩點(diǎn)。
其一，這是一款剛需產(chǎn)品，用戶購(gòu)買意愿強(qiáng)、教育成本低。

MRD即微小殘留病灶，指癌癥患者在治療中或治療后，體內(nèi)仍有殘留的惡性腫瘤細(xì)胞存在。簡(jiǎn)單理解，就是治療后那些僥幸逃脫的腫瘤細(xì)胞，含量或許微乎其微，但可能會(huì)引起患者癌癥復(fù)發(fā)。

因此，癌癥患者治療后都需要監(jiān)控MRD，以監(jiān)測(cè)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?；谶@一屬性，大部分患者都會(huì)接受該產(chǎn)品。

其二，這是一款復(fù)購(gòu)率高的產(chǎn)品。由于愈后患者需要根據(jù)特定的時(shí)間節(jié)點(diǎn)持續(xù)監(jiān)測(cè)MRD，因此使用頻次較高。例如，早期非小細(xì)胞肺癌患者根治性切除術(shù)后，一般建議是3—6個(gè)月做一次檢測(cè)。

當(dāng)下腫瘤靶向藥的治療效果已經(jīng)相當(dāng)不錯(cuò)，患者生存期顯著延長(zhǎng)。這也意味著，患者復(fù)發(fā)監(jiān)控周期往往較長(zhǎng)。

基于剛需、高頻、周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，MRD檢測(cè)市場(chǎng)前景誘人。CIC估計(jì)，2030年僅國(guó)內(nèi)MRD檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)145億美元。也難怪，這一賽道吸引著全球巨頭紛紛入局。

國(guó)外方面，Adaptive在血液瘤摘得頭籌后，Guardant Health的實(shí)體瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品已經(jīng)獲批；國(guó)內(nèi)則是泛生子等玩家領(lǐng)先。

以泛生子為例，其血液瘤檢測(cè)產(chǎn)品Seq-MRD?已正式發(fā)布，實(shí)體瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品的研發(fā)，正與阿斯利康全球研發(fā)中國(guó)中心深度合作駛?cè)肟燔嚨馈?/span>

不過，MRD檢測(cè)領(lǐng)域大爆發(fā)，前景誘人只是原因之一。另一重要原因則是，按照技術(shù)成熟度曲線理論，基于NGS測(cè)序技術(shù)的MRD檢測(cè)產(chǎn)品，已跨越“死亡之井”。

實(shí)際上，MRD檢測(cè)并非新概念，過去在白血病等血液瘤的治療中，基于流式細(xì)胞術(shù)和PCR技術(shù)的檢測(cè)產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用。

只是，兩大傳統(tǒng)技術(shù)檢測(cè)能力相對(duì)有限。

圖：血液腫瘤MRD的技術(shù)數(shù)據(jù)對(duì)比

當(dāng)前，PCR最為先進(jìn)的技術(shù)，檢測(cè)靈敏度只能達(dá)到0.001%。而NGS作為新興的MRD檢測(cè)方法，憑借技術(shù)優(yōu)勢(shì)，正改變這一現(xiàn)狀?？梢钥吹剑贜GS的血液腫瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品，檢測(cè)靈敏度能達(dá)到0.0001%。

在實(shí)體腫瘤MRD產(chǎn)品中，NGS較之PCR同樣具有技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)。而從前景看，MRD檢測(cè)市場(chǎng)最大的正是實(shí)體瘤。根據(jù)我國(guó)癌癥等級(jí)中心數(shù)據(jù)，2019年國(guó)內(nèi)癌癥新增病例約440萬名，其中約20萬名為血液癌癥，占比僅4.5%，超過90%以上患者都是實(shí)體瘤。

難以觸及實(shí)體瘤的預(yù)后管理，某種程度上限制了MRD檢測(cè)的應(yīng)用前景。并且，傳統(tǒng)技術(shù)只能檢測(cè)已知的序列突變，不能對(duì)未知的基因變異進(jìn)行檢測(cè)，使其臨床應(yīng)用也受到很大的限制。
NGS作為新興的MRD檢測(cè)方法，憑借技術(shù)優(yōu)勢(shì)，正改變這一現(xiàn)狀。也正因此，基于NGS技術(shù)的檢測(cè)產(chǎn)品，已受到國(guó)內(nèi)外專家認(rèn)可并推薦，正成為MRD檢測(cè)領(lǐng)域的主流產(chǎn)品，在實(shí)體瘤檢測(cè)的探討和研究也漸漸興起。

以國(guó)內(nèi)為例，今年3月份開展的“ 第18屆中國(guó)肺癌高峰論壇”上，專家們就非小細(xì)胞肺癌MRD定義、檢測(cè)以及臨床應(yīng)用達(dá)成了共識(shí)。這也意味著，MRD檢測(cè)產(chǎn)品在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用，將會(huì)越來越多。

不僅是肺癌，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域，MRD檢測(cè)產(chǎn)品也正在極速發(fā)展。由此，MRD成為基因檢測(cè)頭部玩家們新的角逐場(chǎng)。

/ 02 / 一場(chǎng)關(guān)于技術(shù)的巔峰對(duì)決

大企業(yè)爭(zhēng)相布局，小企業(yè)迅速跟進(jìn)，整個(gè)MRD賽道異常火熱，但并非所有玩家都能走到最后。原因在于，從血液瘤到實(shí)體瘤MRD檢測(cè)，這是一場(chǎng)關(guān)于技術(shù)的巔峰對(duì)決。

縱觀全球，MRD領(lǐng)域產(chǎn)品能否落地，技術(shù)與分析方法是關(guān)鍵。

就拿全球首個(gè)獲批的MRD產(chǎn)品ClonoSEQ來說。ClonoSEQ的成功，便離不開Adaptive公司在文庫(kù)構(gòu)建領(lǐng)域的創(chuàng)新。

所謂文庫(kù)構(gòu)建，簡(jiǎn)單來說就是給一段序列的DNA兩端，加上特定的接頭。只有完成了這一步，DNA片段才能上機(jī)檢測(cè)，這是NGS測(cè)序技術(shù)的核心步驟。

為了減少誤差，文庫(kù)構(gòu)建方法不斷革新。當(dāng)前，“多重PCR擴(kuò)增技術(shù)”作為一種簡(jiǎn)單、快速構(gòu)建靶向測(cè)序文庫(kù)的方法，被Adaptive公司及國(guó)內(nèi)許多玩家廣泛采用。不過，這種技術(shù)的bug也不少。

比如，擴(kuò)增過程中引物容易發(fā)生偏差，這會(huì)影響準(zhǔn)確性。為了解決這一問題，Adaptive公司創(chuàng)建了一個(gè)特定的DNA序列數(shù)據(jù)庫(kù)。

由于該數(shù)據(jù)庫(kù)模擬了所有免疫受體位點(diǎn)的重新排列，因此可以鑒定擴(kuò)增的不足或過度作出相應(yīng)的調(diào)整，進(jìn)而解決上述bug。

國(guó)內(nèi)方面，泛生子的血液瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品能夠落地的核心原因，在于其解決了多重PCR擴(kuò)增技術(shù)的另一大難題——步驟多，增加了樣本的污染風(fēng)險(xiǎn)，影響最終的檢測(cè)結(jié)果。

泛生子通過其獨(dú)創(chuàng)的“一步法”，優(yōu)化PCR溫度和引物濃度，實(shí)現(xiàn)了在一管PCR反應(yīng)中擴(kuò)增和加接頭，減少污染可能性的同時(shí)，做到全流程無損，讓檢測(cè)結(jié)果更可靠。

并且，“一步法”的產(chǎn)品還具有操作便捷、檢測(cè)效率高、偏好少等諸多優(yōu)勢(shì)，這將會(huì)在泛生子血液瘤產(chǎn)品中率先體現(xiàn)。

而對(duì)所有基因檢測(cè)玩家來說，血液瘤只是小試牛刀，實(shí)體瘤才是極大挑戰(zhàn)。實(shí)體瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品的開發(fā)難點(diǎn)主要體現(xiàn)以下兩點(diǎn)：

一是不同實(shí)體瘤個(gè)體化差異大，即每個(gè)患者個(gè)體中僅攜帶非常少量、相同的基因突變，對(duì)panel的設(shè)計(jì)要求高。

二是早期實(shí)體瘤釋放到外周血的ctDNA含量非常少，對(duì)檢測(cè)靈敏度要求極高。這一點(diǎn)上文已經(jīng)提及，不再贅述。

要想解決這兩大難題，自然離不開技術(shù)的突破。泛生子敢于布局血液瘤的同時(shí)，入局實(shí)體瘤領(lǐng)域，核心在于其Mutation Capsule技術(shù)。

所謂Mutation Capsule技術(shù)，是一項(xiàng)可以同時(shí)檢測(cè)基因突變和其他變異類型的產(chǎn)品，如DNA甲基化和拷貝數(shù)變異；并且其使用DNA條碼降噪技術(shù)，可有效識(shí)別低頻突變。
Mutation Capsule技術(shù)，通過雙管齊下的方式，把腫瘤信號(hào)一網(wǎng)打盡，直接提高了靈敏度，解決了難以檢測(cè)的難題；而其能夠檢測(cè)基因突變的特性，還可以針對(duì)不同的基因突變類型，盡可能覆蓋更多的癌種。

對(duì)泛生子來說，由于Mutation Capsule技術(shù)已經(jīng)在腫瘤早篩領(lǐng)域得到充分驗(yàn)證，因此其運(yùn)用該技術(shù)開發(fā)實(shí)體瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品的確定性較高，相比其他玩家開發(fā)時(shí)間也能大幅縮短。
從Adaptive到泛生子，充分體現(xiàn)了MRD檢測(cè)產(chǎn)品的開發(fā)，與技術(shù)實(shí)力密切相關(guān)。不是實(shí)力玩家，很難在這一領(lǐng)域脫穎而出。

當(dāng)然，自身技術(shù)過硬是前提，要想真正在MRD市場(chǎng)獲得一席之地，還離不開合作共贏。

/ 03 /從泛生子看MRD玩家崛起路徑

以前藥企窮經(jīng)皓首研究、單兵突進(jìn)的打法，并不適用基因檢測(cè)領(lǐng)域。

可以看到，從產(chǎn)品研發(fā)、轉(zhuǎn)化、到渠道合作，MRD玩家們正在探索一條產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新融合之路。

以海外巨頭為例。Grail入局MRD領(lǐng)域，便是與安進(jìn)、阿斯利康以及百時(shí)美施貴寶達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，與三家全球頂尖的制藥企業(yè)合作，共同研發(fā)基于ctDNA甲基化技術(shù)的MRD檢測(cè)產(chǎn)品。

放眼國(guó)內(nèi)，MRD檢測(cè)領(lǐng)域頭部玩家也選擇了這條路。以泛生子為例，在血液瘤領(lǐng)域，其與復(fù)星醫(yī)藥在商業(yè)化層面展開合作；在實(shí)體瘤領(lǐng)域，與阿斯利康展開密切合作。

這也不難理解。通過與行業(yè)內(nèi)公司的合作，增加產(chǎn)品開發(fā)的確定性的同時(shí)，也可以讓產(chǎn)品的商業(yè)化價(jià)值最大化。

仍以泛生子為例。其在實(shí)體瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品與阿斯利康合作，可以借助阿斯利康豐富的臨床研究數(shù)據(jù)，加速開發(fā)進(jìn)程。

對(duì)泛生子來說，阿斯利康擁有大量使用金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的臨床樣本，可以在長(zhǎng)期跟蹤之后，明確知道每一個(gè)樣本患者是否復(fù)發(fā)。這樣，我們的MRD產(chǎn)品就能基于大量的樣本數(shù)據(jù)來進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量越大，能夠?qū)ふ业酱_定出的閾值就越準(zhǔn)確。最終，一方面加速產(chǎn)品研發(fā)，一方面實(shí)現(xiàn)性能優(yōu)化。而于阿斯利康來說，企業(yè)有很多實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)，如果我們共同研發(fā)的產(chǎn)品能夠用于阿斯利康臨床，不管是篩選病人，還是針對(duì)病人的監(jiān)測(cè)，都可以加速其藥物研發(fā)。
某種程度上，MRD檢測(cè)產(chǎn)品的開發(fā)，跟AI產(chǎn)品類似——離不開數(shù)據(jù)的喂養(yǎng)。

與中國(guó)頂尖腫瘤診斷公司進(jìn)行合作，以阿斯利康對(duì)質(zhì)量、臨床的高標(biāo)準(zhǔn)要求可推測(cè)，泛生子在質(zhì)量方面的實(shí)力不容小覷。雙方攜手，相信在實(shí)體腫瘤MRD領(lǐng)域會(huì)有一個(gè)不可預(yù)期的未來。

如果說泛生子與阿斯利康合作的好處，體現(xiàn)在研發(fā)層面，seq-MRD產(chǎn)品與復(fù)星醫(yī)藥合作的好處，則體驗(yàn)在商業(yè)化層面。

作為國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)豪強(qiáng)之一，復(fù)星醫(yī)藥腫瘤渠道豐富，有接近1500人的推廣團(tuán)隊(duì)，有助于將產(chǎn)品快速鋪向醫(yī)院。

這也意味著，泛生子可以借助復(fù)星醫(yī)藥的渠道，讓自己產(chǎn)品盡快觸及更多的終端，形成治療與預(yù)后的一體化解決方案，降低推廣難度，加速產(chǎn)品的放量，讓產(chǎn)品的商業(yè)價(jià)值最大化。
當(dāng)然，站在合作方角度，合作的前提是共贏。換句話說，巨頭與你合作的前提，自然是你的技術(shù)過關(guān)。

整體來看，以泛生子為代表的頭部玩家，已經(jīng)趟出了一條MRD發(fā)展之路，以原研技術(shù)為出發(fā)點(diǎn)，血液瘤、實(shí)體瘤并重，與藥企之間的合作也日益緊密。

或許我們很快就能看到，在泛生子等玩家的共同探索下，這種產(chǎn)業(yè)鏈新生態(tài)的形成將加速釋放MRD市場(chǎng)潛力，讓更多腫瘤患者不再生存在腫瘤復(fù)發(fā)的陰影之下。