基因治療：治愈疾病的新希望

基因治療作為有望一次性治愈疾病的新興療法受到全球關(guān)注，大藥企爭相布局，基因編輯類、遞送類新穎平臺(tái)公司涌現(xiàn)，CDMO蓬勃發(fā)展。在罕見病、傳染病和其他慢性病中也逐漸積累建樹。在此背景下，基因治療在中國將走出怎樣的發(fā)展道路？臨床安全性問題如何解決？

我們整理了“第九屆華興資本醫(yī)療與生命科技領(lǐng)袖峰會(huì)—?jiǎng)?chuàng)新藥圓桌論壇”實(shí)錄內(nèi)容，希望這些寶貴而精彩的思想火花，傳遞給更多關(guān)注醫(yī)療與生命科技行業(yè)發(fā)展的讀者。

論壇嘉賓

李華鵬 ｜ 派真生物創(chuàng)始人、董事長兼首席科學(xué)家

劉孟元 ｜ 克?；蚵?lián)合創(chuàng)始人兼總裁

王永忠 ｜ 銳正基因創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官

肖衛(wèi)東 ｜ 美國IUPUI大學(xué)終身教授& 鼐濟(jì)醫(yī)藥創(chuàng)始人

姚衛(wèi)國 ｜ 斯微生物高級(jí)研發(fā)副總裁

主持人

李  彬 ｜ 清池資本創(chuàng)始人兼首席投資官

機(jī)遇風(fēng)險(xiǎn)同行：基因治療發(fā)展正當(dāng)時(shí)

李彬：各位嘉賓是如何投入到這個(gè)行業(yè)里來的，對(duì)近期國際上臨床出現(xiàn)的安全問題有什么看法？

李華鵬：我剛剛博士畢業(yè)時(shí)做的是腫瘤新藥通路，屬于沒那么接近臨床的一類研究，所以想選擇一個(gè)能夠更快為病人帶來好處、帶來治療效果的方向。機(jī)緣巧合下了解到罕見病最好的治療方式是基因治療，剛好2009年第一個(gè)上臨床的產(chǎn)品效果非常好，可以說是醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)里程碑，所以我毫不猶豫投向了這個(gè)領(lǐng)域。后來發(fā)現(xiàn)AAV作為主要的基因治療載體，在生產(chǎn)上有比較大的瓶頸。所以在2014年成立了派真生物，專注于做生產(chǎn)AAV的平臺(tái)，這是我進(jìn)入產(chǎn)業(yè)界的契機(jī)。

最近因?yàn)榘⑺固﹣砉境霈F(xiàn)幾例病人的死亡，AAV在臨床上受到FDA的關(guān)注和挑戰(zhàn)。AAV理論上是很安全的載體，并且在過去這么多臨床病例上都證明是安全的，但是所有的用藥都有一個(gè)安全限度，劑量非常關(guān)鍵，阿斯泰來的死亡事件應(yīng)該是劑量過大了。我覺得現(xiàn)階段控制好劑量的問題就能保證安全性。

基因治療領(lǐng)域經(jīng)歷了多年的發(fā)展，目前已經(jīng)有3個(gè)AAV藥物上市，然而這只是剛剛開始，所以可以說現(xiàn)在是基因治療領(lǐng)域最好的時(shí)代。

劉孟元：我自90年代開始做抗體類新藥開發(fā)，但做了這么多年的抗體藥物，總發(fā)現(xiàn)好多東西還是沒有解決，特別是罕見病、遺傳病的問題。我覺得這些問題要攻克的話，需要從根本上解決，基因治療可以達(dá)到這個(gè)目的。

目前我們看到藥物研發(fā)創(chuàng)新，單純的跟隨已經(jīng)不再是未來發(fā)展的趨勢(shì)，原創(chuàng)或者源頭創(chuàng)新是更多在座制藥人想要做的事情，基因治療細(xì)胞治療這些領(lǐng)域進(jìn)入了高速發(fā)展期，也為源頭創(chuàng)新提供了大好時(shí)機(jī)。

我對(duì)近期有關(guān)基因治療出現(xiàn)的臨床安全問題簡單談一下個(gè)人看法：

第一個(gè)關(guān)于是不是致癌的問題。雖然在小鼠上發(fā)現(xiàn)了AAV整合作用，但在人類和靈長類中還沒有證據(jù)說明AAV基因可以整合到人體基因組。第二個(gè)是肝毒，肝毒是細(xì)胞毒性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)引起的肝損傷或者肝酶升高。再一個(gè)比較特異的是微血栓病TMA，TMA也是與載體的免疫原性有關(guān)的。如果是載體靶向性高了，它的特異性強(qiáng)，無論是對(duì)肝臟的免疫攻擊或者是損傷都會(huì)降低，這個(gè)問題相對(duì)就簡單了。怎么去構(gòu)建靶向特異性高，用量低療效高，在毒性方面降低的載體，可能是非常關(guān)鍵的問題。

另外，基因治療目前還處在初始時(shí)期，所以有些東西還沒有真正的從理論和科學(xué)上搞透徹。例如在臨床研究方面，可能有些臨床設(shè)計(jì)還不是特別合理，這是第一。第二，罕見病或者單基因遺傳的病例較少，臨床數(shù)據(jù)尚不夠完善，所以病例的分析方面可能我們還缺乏充分的數(shù)據(jù)去闡明臨床安全性問題的原因，所以這有待于基因治療的基礎(chǔ)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，才能逐漸地搞清楚。

肖衛(wèi)東：我的本專業(yè)是高分子合成，91年開始參與AAV的研究，在97年的時(shí)候，我們開始研究AAV血清一型病毒，最初只是在小鼠上檢測了一下。過了十幾年之后，很驚訝的發(fā)現(xiàn)這樣一個(gè)小的實(shí)驗(yàn)，居然變成了一個(gè)載體，成為批準(zhǔn)的藥物，在病人身上開始使用。

從這個(gè)方面來說，基因治療是通過一個(gè)漫長的過程開發(fā)出來的，也是從很基礎(chǔ)的地方開始的?，F(xiàn)在這個(gè)時(shí)代完全不一樣了，我們現(xiàn)在討論AAV和基因治療的安全性，與二十年前發(fā)生安全事故時(shí)比，是兩個(gè)完全不同的時(shí)空。很早以前基因治療是沒有效率的，現(xiàn)在我們討論基因治療的安全性，是基于基因治療被證明可以廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)的背景下討論。所以我們討論的AAV肝毒性，包括AAV是否會(huì)整合到染色體上去，這些都是很局部的問題，不是整個(gè)領(lǐng)域的問題，是具體到單個(gè)公司產(chǎn)品開發(fā)流程的問題。

總體來說，基因治療是未來的方向，現(xiàn)在也是這個(gè)行業(yè)最好的時(shí)代。它的安全性是不需要擔(dān)憂的，因?yàn)檫@些局部性的問題會(huì)一個(gè)一個(gè)通過研究、開發(fā)和應(yīng)用來解決。

中外差距：基礎(chǔ)研究和社會(huì)支持亟待提高

李彬：各位認(rèn)為中外基因治療技術(shù)的差距在什么地方？

劉孟元：基因治療有幾個(gè)關(guān)鍵的問題，一個(gè)是怎么糾正基因，需要用基因編輯工具對(duì)基因進(jìn)行一些糾正。做到這一點(diǎn)，還需要一個(gè)理想的基因遞送系統(tǒng)，或者遞送載體。

中外差別主要是三個(gè)方面，一個(gè)是載體遞送工具，第二個(gè)是目的基因，第三個(gè)是臨床方面。

病毒載體方面，最大的問題就是大規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)。不管是AAV病毒還是其他的慢病毒，生產(chǎn)費(fèi)用是很高的。有些原輔料在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面還有待于進(jìn)一步提高，生產(chǎn)工藝方面還有一些不太完善的環(huán)節(jié)，大規(guī)模商業(yè)化發(fā)展是大家接下來要攻克的一個(gè)問題。

第二是基因編輯方面，不僅要求靶點(diǎn)的特異性，還要求對(duì)基因編輯的精確度。我要做一個(gè)基因編輯，要避免脫靶效應(yīng)，需要關(guān)注到臨床安全或者治療效果的問題。這就需求我們有一個(gè)特異精準(zhǔn)的基因編輯工具，在這方面的基礎(chǔ)研究很受青睞，創(chuàng)新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，我國在這方面也發(fā)展很快。

第三是臨床上的差別，目前基因治療無論是在研或是批準(zhǔn)的項(xiàng)目，大部分還屬于罕見病領(lǐng)域，一方面我國對(duì)罕見病的社會(huì)廣泛認(rèn)知度有待提高，資金支持度也有待加強(qiáng)，另一方面是新藥研發(fā)，基金會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)開展的支持，美國FDA對(duì)罕見病的創(chuàng)新藥研究有一些激勵(lì)辦法，包括新藥優(yōu)先審評(píng)等機(jī)會(huì)。希望在基因治療罕見病的藥物研究方面，國家也有一些傾斜優(yōu)惠政策，促進(jìn)我國基因治療的發(fā)展。

姚衛(wèi)國：我們是做mRNA平臺(tái)的，跟剛才幾位嘉賓提到的AAV遞送載體有一定的區(qū)別，我們用的是納米制劑這種方式來做遞送。

從創(chuàng)新這個(gè)角度上講，中外最大的差別，一個(gè)在于基礎(chǔ)科研方面突破性的創(chuàng)新，另一個(gè)是轉(zhuǎn)化方面的創(chuàng)新。舉個(gè)例子，比如說CRISPR這套技術(shù)，在國外基本上都是由MIT、哈佛大學(xué)、加州大學(xué)等高等院校做大量的工作，把技術(shù)快速地往前推，50%的專利都是從這些地方來的，基礎(chǔ)科研在里面起了非常重要的作用。前沿的技術(shù)出來之后，他們向臨床上的轉(zhuǎn)化速度特別快，只要有一個(gè)新技術(shù)發(fā)明了，馬上就能應(yīng)用到現(xiàn)實(shí)上、到臨床上，馬上能轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，從這個(gè)角度來講是非常值得我們學(xué)習(xí)的。

從國家的角度，我們希望國家可以有更多的投入，包括政策上的扶持，規(guī)范和指導(dǎo)意見的確立。但是從企業(yè)本身來說，或者說從我們自身來說，我們要增加與科研院所的合作，然后把成果及早的轉(zhuǎn)化，這些方面我們可以共同努力。

mRNA遞送平臺(tái)可以做很多事情，我們可以做傳染病疫苗、腫瘤以及基因治療。目前我們正在快速推進(jìn)這些管線，產(chǎn)業(yè)化方面也在快速建廠，在建的兩個(gè)大廠主要是針對(duì)新冠疫苗的，我們希望中國的mRNA疫苗能盡快服務(wù)于中國老百姓并逐步推向世界。

遞送系統(tǒng)：關(guān)鍵技術(shù)餓重中之重

李彬：國內(nèi)醫(yī)療與生命科技行業(yè)無論是公司、資金、市場還是人才目前都具備了，但是最缺的是兩頭，一頭是基礎(chǔ)研究，還有一頭是付錢買單。希望國內(nèi)能增強(qiáng)基因治療的基礎(chǔ)研究，在前端讓這把火燒得更旺一些。接下來請(qǐng)各位嘉賓聊聊遞送系統(tǒng)。

李華鵬：AAV和LNP兩種載體在發(fā)展上有一些差異。派真作為一個(gè)專注于AAV的純粹的CDMO，我只談AAV這一塊。生產(chǎn)方面，目前AAV在應(yīng)用上最大的瓶頸是生產(chǎn)，在現(xiàn)階段我們最關(guān)注的事情就是怎么把產(chǎn)量和生產(chǎn)規(guī)模做上去，投入了大量研發(fā)在生產(chǎn)起始端分子體系創(chuàng)新來提高產(chǎn)率和符合GMP生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大化上面，也很幸運(yùn)獲得了一些成果。然后在規(guī)模上我們也是引入資本，然后把這個(gè)大的平臺(tái)，現(xiàn)在目前我們看到的亞洲最高產(chǎn)能搭建起來。加上之前技術(shù)上的積累，目前我們的產(chǎn)率和產(chǎn)能在產(chǎn)業(yè)界做得比較領(lǐng)先。

AAV跟LNP的兩個(gè)區(qū)別，一個(gè)是安全性上，AAV在早期有很多的臨床數(shù)據(jù)證明了，往后需要做到更安全可能重點(diǎn)在使用劑量上的降下來。第二是AAV在特異性上，會(huì)在活體的組織里面感染能力更廣泛，所以我個(gè)人判斷目前可能在活體的遞送上會(huì)更多被采用。

AAV跟LNP的第二個(gè)區(qū)別在于長效和短效，AAV進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，會(huì)形成比較穩(wěn)定的狀態(tài)，提供比較長效的藥效。LNP目前能滿足短期表達(dá)的應(yīng)用，我認(rèn)為兩者是互補(bǔ)的。

目前AAV存在組織特異性要提高、感染力要提升的需求，我們也在上面做了很多研發(fā)，往后希望能給業(yè)界提供更好的組織靶向性的AAV突變體，然后在生產(chǎn)體系上有更多的提升?？偟膩碚f，我們作為純粹的CDMO，一塊是做生產(chǎn)平臺(tái)，另一塊是做AAV的突變體庫篩選和新載體開發(fā)，提供給基因治療領(lǐng)域更好的工具。

李彬：坊間有一句話，在基因治療上得遞送系統(tǒng)就得天下，各位嘉賓是否同意這句話？大家如何看待各個(gè)遞送系統(tǒng)的協(xié)調(diào)性，以及將來這個(gè)行業(yè)的趨勢(shì)和競爭格局？

王永忠：我認(rèn)為遞送技術(shù)是非常關(guān)鍵的一個(gè)技術(shù)，但很難說得遞送技術(shù)就能得天下。一個(gè)產(chǎn)業(yè)做好，一個(gè)公司做好需要兩個(gè)規(guī)律掌握好。第一個(gè)是行業(yè)的規(guī)律，很多時(shí)候行業(yè)的規(guī)律并不需要領(lǐng)先三步，只需要領(lǐng)先半步或者一步就可以了，甚至大多數(shù)時(shí)候領(lǐng)先半步就可以了。另外一個(gè)是企業(yè)的規(guī)律，有些公司可能有很好的技術(shù)，但運(yùn)營不夠好，是沒辦法把技術(shù)發(fā)揮出來的。

我覺得在行業(yè)規(guī)律和企業(yè)規(guī)律都掌握的情況下，在遞送技術(shù)、邊界技術(shù)、其他一些關(guān)鍵技術(shù)上有非常大的特長，形成競爭優(yōu)勢(shì)，但是永遠(yuǎn)不可能得所有的天下，這不符合行業(yè)的發(fā)展。

姚衛(wèi)國：我非常贊同王總的發(fā)言，其實(shí)很難評(píng)判AAV、LNP或者LPP孰優(yōu)孰劣，我覺得AAV經(jīng)過這么多年的發(fā)展，在不斷地成熟和完善。未來出現(xiàn)更好的迭代技術(shù)，比如能夠整合到基因組的問題，也是非常好的遞送系統(tǒng)。

mRNA遞送系統(tǒng)也一樣，國際上通用的，包括國內(nèi)現(xiàn)在很多mRNA公司都是用一套LNP的技術(shù)，LNP是什么呢？簡單來說就是把mRNA用一個(gè)納米脂質(zhì)體包起來。我們自己的遞送系統(tǒng)叫LPP，當(dāng)初發(fā)明這個(gè)遞送系統(tǒng)，就是為了突破原來LNP的專利，我們做了一種結(jié)構(gòu)創(chuàng)新。mRNA在包裹之前先和一個(gè)聚合物形成內(nèi)核，然后這個(gè)內(nèi)核外面再去包裹一層納米脂質(zhì)體，我們稱為LPP。

不能說LNP好或者LPP好，其實(shí)各有優(yōu)勢(shì)。但是基于LPP平臺(tái)，我們能做很多事情，可以做傳染病疫苗、腫瘤疫苗以及今天說的基因治療。而用mRNA這套納米遞送平臺(tái)來做基因治療的話，它確實(shí)不用擔(dān)心基因整合的問題。真正想把產(chǎn)品做好，就需要不斷優(yōu)化遞送平臺(tái)，到底選怎樣的脂質(zhì)體是非常關(guān)鍵的，它將來所面臨的問題就是能否找到一個(gè)非常優(yōu)秀的遞送系統(tǒng)，注射到人體后不會(huì)引起發(fā)熱、過敏等等副作用，這是相輔相成的過程。我覺得隨著時(shí)間的推進(jìn)，大家對(duì)各種平臺(tái)的理解、經(jīng)驗(yàn)更多，將來的發(fā)展會(huì)越來越好。

肖衛(wèi)東：目前基因技術(shù)可以把抗體或者mRNA都可以作為藥物開發(fā)出來了。但應(yīng)用基因技術(shù)最主要的瓶頸還是載體。在基因治療中，安全、有效地把有治療作用基因遞送到病人身體體里面去實(shí)際上還是受限于載體。我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)有功能基因使用的條件。必須要有一個(gè)好的載體，才能使用象八因子、九因子這樣有治療作用功能的基因。從這個(gè)角度來說，我們未來應(yīng)該花更多的精力來發(fā)展更好的載體，無論是AAV還是LNP，這些載體的發(fā)展都將是突破新技術(shù)藥物的瓶頸的關(guān)鍵。

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