滿足上百億抗生素耐藥需求，誰(shuí)將扮演關(guān)鍵先生？

在知乎上，有人將抗生素的發(fā)明，稱之為人類健康史上唯二的質(zhì)變之一。另一個(gè)，是火和熟食的發(fā)明。

　　這么說(shuō)也不夸張。抗生素的臨床應(yīng)用，直接讓人類對(duì)抗細(xì)菌從小米加步槍時(shí)代，進(jìn)入飛機(jī)大炮年代，不僅挽救了上百萬(wàn)人的生命，還把人類平均壽命提高了十年以上。

　　不過(guò)，凡事總要講個(gè)但是。因?yàn)榭股卮笠?guī)模的使用，隨之而來(lái)的耐藥性問(wèn)題也越來(lái)越突出。顯然，要與耐藥菌斗爭(zhēng)，我們需要不斷升級(jí)自己的武器庫(kù)。

　　與此同時(shí)，一個(gè)嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)卻是，受限于“難度開發(fā)大、使用受限并且更新迭代較快”等因素，投入產(chǎn)出比不高的抗生素，逐漸被海內(nèi)外大藥企“拋棄”,阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭早已先后宣布終止抗生素的研發(fā)。

　　回到國(guó)內(nèi)來(lái)看，根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2014年至今，國(guó)內(nèi)獲批的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款，其中，由國(guó)內(nèi)藥企主導(dǎo)的只有2款。

　　直到剛剛過(guò)去的12月16日，才迎來(lái)第6款——再鼎醫(yī)藥推出的新型抗生素紐再樂(lè)。這給患者和醫(yī)生提供了抗感染治療新的選擇。

　　雖然商業(yè)行為無(wú)需與道德綁定，但某種程度上，對(duì)抗生素產(chǎn)品的重視程度，一方面體現(xiàn)了企業(yè)的管線戰(zhàn)略布局考慮，另一方面也能體現(xiàn)一家藥企的社會(huì)責(zé)任感。解決日益嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題，具有社會(huì)責(zé)任感的藥企才是真正的關(guān)鍵先生。

　　這，也是新生代創(chuàng)新藥企再鼎醫(yī)藥最值得關(guān)注的地方。紐再樂(lè)只是開始，其在抗感染領(lǐng)域的重視程度不亞于腫瘤。大幕，才剛剛拉開。

　　紐再樂(lè)：新一代超級(jí)細(xì)菌克星

　　紐再樂(lè)，是再鼎醫(yī)藥第四款獲批的產(chǎn)品。

　　從治療領(lǐng)域來(lái)看，這是一款重磅新型抗生素，因?yàn)槠洳粌H療效、安全性有保障，給藥方式還更加靈活?？梢哉f(shuō)，戰(zhàn)斗力十足。

　　先來(lái)看療效和安全性方面。作為一種新型四環(huán)素，由于在分子結(jié)構(gòu)方面做了改變，它旨在克服現(xiàn)有四環(huán)素的耐藥性問(wèn)題[1]。

　　從臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，紐再樂(lè)對(duì)一些頑強(qiáng)的耐藥菌，具有較好的治療效果，包括超級(jí)細(xì)菌——MRSA(耐甲氧西林黃金色葡萄球菌)。

　　根據(jù)名為OASIS-1的臨床實(shí)驗(yàn)，針對(duì)MRSA等細(xì)菌引起的急性細(xì)菌皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，紐再樂(lè)治療后評(píng)估的應(yīng)答率高達(dá)86.1%[2]。

　　也就是說(shuō)，經(jīng)紐再樂(lè)治療后的100個(gè)患者中，86個(gè)都有效果。這一結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)療法相當(dāng)，該疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答率為83.6%[2]。并且，紐再樂(lè)在安全性方面也與標(biāo)準(zhǔn)療法相當(dāng)。

　　你也知道，抗生素的耐藥性早已成為全球關(guān)注的重點(diǎn)衛(wèi)生問(wèn)題。有統(tǒng)計(jì)顯示，抗生素耐藥性感染每年給美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)造成超過(guò)200億美元的損失，另外還增加了350億美元的社會(huì)成本[3]。

　　正因?yàn)榭股啬退巻?wèn)題帶來(lái)的損失太大，美國(guó)特地出臺(tái)了鼓勵(lì)醫(yī)院使用創(chuàng)新型抗生素的措施。2019年8月2日，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和公共醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心公布2020年度住院病人預(yù)支付系統(tǒng)的實(shí)施方案：

　　對(duì)院內(nèi)抗生素用藥報(bào)銷制度做了重大改變，尤其是對(duì)新批準(zhǔn)的抗生素給予特別支持，不僅降低了創(chuàng)新型抗生素進(jìn)入醫(yī)保的門檻，更提高了賠付比例，從50%提高至75%[5]。

　　這樣做無(wú)疑是為了改變?cè)瓉?lái)保守治療概念，即先對(duì)癥合理使用新型抗生素，以降低耐藥菌的耐藥性。

　　面對(duì)嚴(yán)峻的耐藥性問(wèn)題，國(guó)內(nèi)監(jiān)管層也在行動(dòng)，不僅制定了嚴(yán)格的抗生素管理措施，還通過(guò)各項(xiàng)專項(xiàng)計(jì)劃鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新、研發(fā)新型抗生素。

　　早在2012年，為了遏制抗生素濫用，我國(guó)便下達(dá)了史上最嚴(yán)的限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》；2016年，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委等14部門聯(lián)合印發(fā)了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃(2016-2020年)》，為的是在各環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)管，來(lái)應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)[4]。

　　與此同時(shí)，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)自2008年實(shí)施以來(lái),將治療“耐藥病原菌感染”藥物作為支持重點(diǎn)，以加快耐藥菌創(chuàng)新藥物的開發(fā)步伐[4]。紐再樂(lè)正是其中一員。2020年1月，再鼎醫(yī)藥宣布，公司申請(qǐng)的“創(chuàng)新抗生素藥物ZL-2401(甲苯磺酸奧馬環(huán)素)的臨床研究及獲批新藥證書和生產(chǎn)批件”獲重大專項(xiàng)立項(xiàng)支持。

　　盡管政策支持力度較大，但國(guó)內(nèi)醫(yī)生在臨床層面，依然面臨的可能是無(wú)新藥可用的困境。根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2014年至今，國(guó)內(nèi)獲批的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款。

　　眼下，可以針對(duì)細(xì)菌耐藥問(wèn)題的紐再樂(lè)獲批上市，無(wú)疑為醫(yī)生提供了新的選擇。

　　再來(lái)看給藥方式。紐再樂(lè)是市場(chǎng)上少有的同時(shí)擁有注射劑和口服劑的抗生素，給藥更加靈活，這將是其看點(diǎn)之一。

　　醫(yī)院往往是交叉感染的主要場(chǎng)所，也是耐藥菌滋生的主要“工廠”。根據(jù)衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，我國(guó)2014年—2019年報(bào)告的醫(yī)院感染現(xiàn)患率為2.3%-2.7%。也就是說(shuō)，每100起感染中，超過(guò)2例為醫(yī)院途徑獲得的[6]。

　　這僅是可統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，還不包括血透科感染病例數(shù)[6]。所以，醫(yī)院感染病例的實(shí)際數(shù)據(jù)會(huì)更大。早在2006年，國(guó)內(nèi)便專門出臺(tái)了《醫(yī)院感染管理辦法》規(guī)定，對(duì)院內(nèi)感染實(shí)施預(yù)防與控制措施。

　　在施行層面，一旦住院患者感染得到控制，醫(yī)生往往會(huì)選擇讓其出院。這不僅是為了幫助患者節(jié)省開銷，更是為了減少交叉感染的可能。

　　但回家不意味著患者就不需要接受抗生素的治療。這種情況下，一款兼具注射和口服的新型抗生素，可能會(huì)成為醫(yī)生的首選。因?yàn)?，這不僅方便了患者后續(xù)居家治療，在不改變用藥的情況下，患者的治療確定性也會(huì)更大。

　　在疫情反復(fù)的背景下，給藥方式更加靈活的抗生素，或可縮短患者住院周期，這對(duì)患者、醫(yī)生無(wú)疑都是更好的選擇。

　　也難怪，紐再樂(lè)在國(guó)內(nèi)的臨床研究及獲批新藥證書和生產(chǎn)獲得重大專項(xiàng)立項(xiàng)支持；上市申請(qǐng)也獲得了優(yōu)先評(píng)審資格，加速了上市的進(jìn)程。

　　滿足國(guó)內(nèi)患者未滿足需求

　　作為一款廣譜抗生素，紐再樂(lè)獲批上市，你我都可能是潛在受益者。

　　所謂廣譜，你可以理解為“大范圍打擊”。常見的細(xì)菌其實(shí)包括幾大類，一般可以分為革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、非典型病細(xì)菌和厭氧菌、真菌等?！　?/span>

　　能打擊革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的抗生素稱為"廣譜"，比如阿莫西林。而僅對(duì)某一類細(xì)菌有效的抗生素稱為"窄譜"，雖然如今抗生素種類繁多，但大多都是"窄譜"的，比如青霉素、頭孢。

　　相對(duì)來(lái)說(shuō)，"窄譜"抗生素的使用范圍、方式都會(huì)受限。而得益于“廣譜”的性質(zhì)，紐再樂(lè)可以幫助我們治療多種細(xì)菌引起的不同感染癥。其中，不少都是平日常見的疾病。比如，紐再樂(lè)此次獲批的“社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎”、“急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染”適應(yīng)癥就在我們身邊。

　　“社區(qū)獲得性肺炎”離我們就很近，在醫(yī)院之外場(chǎng)所感染的細(xì)菌或病毒性肺炎，統(tǒng)稱為社區(qū)獲得性肺炎[7]。其中，細(xì)菌是常見的誘發(fā)因素。根據(jù)再鼎醫(yī)藥新聞稿，2015年中國(guó)社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎發(fā)病人群達(dá)1650萬(wàn)例。

　　至于“急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染”，像傷口感染、皮膚膿腫、丹毒等，由化膿性鏈球菌及金黃色葡萄球菌等細(xì)菌引起的皮膚炎癥都包含在內(nèi)，相信大家也不陌生。

　　如果自身免疫力比較弱，比如患有一些基礎(chǔ)疾病如糖尿病、肝硬化的患者，又或者過(guò)度勞累、酗酒等情況下造成免疫力下降，“急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染”就有可能找上門來(lái)。包括讓不少小姐姐心煩的“痘痘”，有些也是因?yàn)榧?xì)菌感染導(dǎo)致皮膚有炎癥。

　　所以，單從定義來(lái)看，“社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎”以及“急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染”，我們每一個(gè)人都可能會(huì)中招。

　　與此同時(shí)，一個(gè)嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)是，由于這兩類疾病的誘發(fā)因素中，耐藥細(xì)菌占比不低，導(dǎo)致常見的抗生素已經(jīng)有點(diǎn)力不從心。

　　以社區(qū)性獲得性肺炎為例。在國(guó)內(nèi)，引起該疾病的主要兇手肺炎鏈球菌，對(duì)日常常用的抗生素，往往存在較大的耐藥性。

　　比如，肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性達(dá)63.2%—75.4%；對(duì)口服青霉素、二代頭孢、注射用青霉素和三代頭孢的耐藥性同樣不低，分別為24.5%-36.5%、39.9%-50.7%、1.9%和13.4%[7]。

　　這種情況下，紐再樂(lè)的出現(xiàn)，無(wú)疑能夠提供治療新選擇。當(dāng)然，作為一款廣譜抗生素，紐再樂(lè)的適用范圍不僅限于此。

　　目前，再鼎醫(yī)藥的美國(guó)合作伙伴Paratek針對(duì)紐再樂(lè)共開展了30多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其中不少適應(yīng)癥，國(guó)內(nèi)需求旺盛。

　　比如非結(jié)核分枝桿菌引起的肺病。非結(jié)核分枝桿菌肺病是由一組非結(jié)核分枝桿菌引起的全身疾病，主要侵犯肺部，且多發(fā)于60歲以上的老年人。在我國(guó)雖無(wú)大樣本的流行病學(xué)調(diào)查資料，但多個(gè)省市報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示，分枝桿菌的分離率呈逐年增高趨勢(shì)，不得不重視[9]。

　　除此之外，紐再樂(lè)針對(duì)糖尿病足等常見的老年病及炭疽等罕見疾病，都在開展臨床研究。隨著數(shù)據(jù)的不斷殷實(shí)，紐再樂(lè)無(wú)疑能夠滿足更多國(guó)內(nèi)患者的用藥需求。

　　腫瘤藥之外的再鼎

　　紐再樂(lè)的獲批上市，或許顛覆了大眾對(duì)于再鼎醫(yī)藥的認(rèn)知。這不僅是再鼎醫(yī)藥在抗感染領(lǐng)域首款獲批的產(chǎn)品，也是其在抗腫瘤領(lǐng)域之外獲批的第一款產(chǎn)品。

　　過(guò)去，得益于諸多重磅抗腫瘤產(chǎn)品的布局以及落地，大多數(shù)投資者對(duì)再鼎醫(yī)藥的認(rèn)知“局限”在腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域。如今，是時(shí)候重新認(rèn)識(shí)一下它了。

　　實(shí)際上，自成立之初，抗感染領(lǐng)域便是再鼎醫(yī)藥腫瘤之外的另一大重點(diǎn)布局領(lǐng)域。在該領(lǐng)域，再鼎醫(yī)藥不僅布局了紐再樂(lè)，還有另一款重磅產(chǎn)品舒巴坦固定劑量復(fù)方制劑SUL-DUR。

　　這同樣是一款針對(duì)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的抗生素。SUL-DUR可以用于治療包括碳青霉烯類耐藥菌在內(nèi)的鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染。

　　目前國(guó)內(nèi)對(duì)于SUL-DUR這一類的新型抗生素，同樣擁有巨大需求。根據(jù)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2020年度報(bào)告，當(dāng)年國(guó)內(nèi)至少有21.99萬(wàn)人次不動(dòng)桿菌感染[10]。

　　感染人數(shù)規(guī)模較大的同時(shí)，不動(dòng)桿菌感染耐藥性問(wèn)題也十分嚴(yán)峻。2020年，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率估計(jì)為53.7%，甚至一些省份高達(dá)70-80%[10]。

　　要知道，鮑曼不動(dòng)桿菌是引起導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎最常見的病原體之一，危害極大[11]。

　　目前在全球范圍內(nèi)，都非常缺乏針對(duì)此類菌株的安全有效的抗生素。而SUL-DUR是首個(gè)在前瞻性、對(duì)照臨床研究中證實(shí)對(duì)碳青霉烯類耐藥不動(dòng)桿菌有效的研究性藥物。

　　10月19日，再鼎醫(yī)藥及合作伙伴Entasis宣布了ATTACK研究—評(píng)估SUL-DUR對(duì)比多黏菌素在鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者中的安全性和療效的全球3期注冊(cè)性臨床研究的關(guān)鍵結(jié)果。SUL-DUR首次在碳青霉烯類耐藥不動(dòng)桿菌(CRAB)患者人群的28天全因死亡率方面達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的非劣效性結(jié)論，且在腎毒性方面的安全性事件具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低。

　　未來(lái)如果一旦獲批，SUL-DUR能夠成為不動(dòng)桿菌治療，包括多重耐藥感染治療的重要選擇。

　　能夠在腫瘤領(lǐng)域之外“開花”，再鼎醫(yī)藥無(wú)疑證明了自己“拓圈”的能力。站在更高層面來(lái)說(shuō)，其落子抗感染領(lǐng)域的意義，遠(yuǎn)不止于此。

　　某種程度上，新型抗生素的研發(fā)并非只是商業(yè)層面的選擇，在耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重的當(dāng)下，對(duì)抗生素產(chǎn)品的重視程度，更能體現(xiàn)一家藥企的社會(huì)責(zé)任感。

　　但放眼全球，抗感染領(lǐng)域幾乎已經(jīng)成為了傳統(tǒng)大藥廠的“棄子”，阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭先后宣布終止抗生素的研發(fā)。核心原因在于，相比腫瘤藥等產(chǎn)品，抗感染藥物的投入產(chǎn)出比太低。由于抗感染領(lǐng)域耐藥性是永久存在的問(wèn)題，這會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)問(wèn)題：

　　其一，抗感染藥物的使用會(huì)受到更多限制，為了避免新藥過(guò)快產(chǎn)生耐藥性，通常在明確耐藥細(xì)菌感染的情況下才能使用，銷售受限；

　　其二，耐藥性不可避免，紅利期也不會(huì)持續(xù)太長(zhǎng)時(shí)間。加上抗感染藥物的挖掘已經(jīng)非常充分，新分子發(fā)現(xiàn)困難重重，一款抗感染藥物的開發(fā)難度，絲毫不亞于腫瘤藥物。

　　同樣的時(shí)間和資金投入，獲取的回報(bào)卻要更小，這種情況下，海內(nèi)外藥廠紛紛轉(zhuǎn)移陣地。

　　從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，紐再樂(lè)獲批及抗感染領(lǐng)域的布局，何嘗不是創(chuàng)新藥企的擔(dān)當(dāng)呢？

　　任何一家公司乃至一個(gè)產(chǎn)業(yè)，最終實(shí)現(xiàn)健康的高質(zhì)量發(fā)展，都需要遵照產(chǎn)業(yè)第一性原理，解決最本質(zhì)的問(wèn)題。

　　對(duì)藥企而言，本質(zhì)是為患者帶來(lái)更多更好的治療選擇。無(wú)論腫瘤還是抗感染領(lǐng)域，再鼎醫(yī)藥投入重兵，都是對(duì)第一性原理最好的詮釋。