君實(shí)生物PD-1一線治療晚期食管癌研究獲CancerCell發(fā)表

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年3月3日，國(guó)際生物學(xué)頂尖雜志《細(xì)胞》（Cell）的姊妹刊、國(guó)際頂尖腫瘤學(xué)雜志《Cancer Cell》（影響因子：31.743）全文發(fā)表了我國(guó)自主研發(fā)的PD-1免疫治療藥物特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的大型前瞻性III期臨床研究（JUPITER-06研究）結(jié)果，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授和王峰教授為文章共同通訊作者。

Cancer Cell網(wǎng)頁(yè)截圖

JUPITER-06研究由徐瑞華教授、王峰教授牽頭，在中山大學(xué)腫瘤防治中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等全國(guó)72家單位聯(lián)合開展。研究結(jié)果顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合TP化療（紫杉醇+順鉑）可顯著改善晚期食管鱗癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），其中中位OS大幅延長(zhǎng)55%至17個(gè)月，刷新了晚期食管鱗癌一線治療的生存期紀(jì)錄。這是中國(guó)學(xué)者攜中國(guó)原研藥物對(duì)國(guó)際免疫治療領(lǐng)域的重大貢獻(xiàn)，有望徹底改變晚期食管鱗癌的治療格局，樹立新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

JUPITER-06研究中心與企業(yè)代表參與數(shù)據(jù)發(fā)布儀式

徐瑞華教授表示：“JUPITER-06研究聚焦中國(guó)高發(fā)的食管鱗癌人群，并且應(yīng)用了國(guó)產(chǎn)原研的免疫治療制劑，有利于解決我國(guó)患者的治療需求缺口，符合國(guó)家重大戰(zhàn)略需求。中國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)和本土創(chuàng)新企業(yè)以獨(dú)特的視野和科學(xué)的思維，嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的方案設(shè)計(jì)與執(zhí)行，讓國(guó)際專家為之矚目。我們期待，特瑞普利單抗聯(lián)合TP化療將成為晚期食管鱗癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，為中國(guó)乃至全球的食管鱗癌患者帶來更好的治療選擇。”

JUPITER-06主要研究者徐瑞華教授

《Cancer Cell》同時(shí)刊登了來自日本國(guó)立癌癥研究中心中央醫(yī)院Ken Kato博士作為通訊作者的隨刊社評(píng)，文章中提到，“JUPITER-06研究顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療為既往未接受過治療的晚期食管鱗癌（ESCC）患者帶來了優(yōu)越的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑是晚期食管鱗癌一線治療的關(guān)鍵藥物提供了確鑿證據(jù)。”

食管癌是消化道領(lǐng)域最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)的食管癌新發(fā)病例數(shù)高達(dá)32萬(wàn)，死亡病例數(shù)也達(dá)到30萬(wàn)，均超過全球半數(shù)以上，發(fā)病率和死亡率分別位居所有惡性腫瘤中第五和第四位。食管鱗癌和腺癌是食管癌的兩種主要組織學(xué)亞型，與歐美患者多為食管腺癌不同，亞洲患者以食管鱗癌（ESCC）為主要亞型，約占總體病例數(shù)的90%以上。

盡管手術(shù)是非轉(zhuǎn)移性ESCC根治性治療的最佳選擇，但術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)常發(fā)生。此外，由于食管癌早期癥狀不明顯，大部分患者初診時(shí)已是晚期。對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)治療多采用含鉑雙藥化療方案，但臨床獲益有限，中位OS僅為1年左右，5年OS率不足20%，迫切需要新的藥物和治療方案來延長(zhǎng)患者的生存期。

以PD-1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療的出現(xiàn)，為晚期食管癌患者的生存帶來巨大轉(zhuǎn)機(jī)。國(guó)際上的晚期食管癌免疫治療探索起步較早，但由于東西方患者的發(fā)病原因和病理特點(diǎn)不同，針對(duì)我國(guó)食管癌主要亞型ESCC的臨床證據(jù)依舊缺乏。

特瑞普利單抗是我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，由本土創(chuàng)新藥企君實(shí)生物獨(dú)立研發(fā)，用于多種惡性腫瘤治療。2017年，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)開展了多項(xiàng)特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合化療方案治療不同惡性腫瘤的早期探索性研究，并在ESCC治療領(lǐng)域取得積極結(jié)果，為后續(xù)開展大型III期研究提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合大量臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)科學(xué)研究，在JUPITER-06研究的最終方案設(shè)計(jì)中創(chuàng)新性地選取TP化療與特瑞普利單抗進(jìn)行聯(lián)用，而非歐美常用的“氟尿嘧啶+鉑類”方案，充分考慮了亞洲ESCC患者的特點(diǎn)差異和既往治療的傾向性，以期為國(guó)人定制更加貼合本土臨床實(shí)踐的“中國(guó)方案”。

JUPITER-06研究第一作者哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院張艷橋、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊俊強(qiáng)分享研究經(jīng)歷

此次在《Cancer Cell》上發(fā)表的JUPITER-06研究（NCT03829969）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床研究，旨在評(píng)估特瑞普利單抗聯(lián)合TP化療（紫杉醇+順鉑）與安慰劑聯(lián)合TP化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC一線治療的療效和安全性。研究結(jié)果曾多次獲得國(guó)際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可，以口頭匯報(bào)形式榮登歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO 2021）和癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC 2021）。

自2019年1月28日至2020年11月30日，JUPITER-06研究共納入514例未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，隨機(jī)分配至特瑞普利單抗聯(lián)合TP化療組（n=257）或安慰劑聯(lián)合TP化療組（n=257），分別接受特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合化療方案治療最多6個(gè)周期，隨后接受特瑞普利單抗或安慰劑維持治療。研究的復(fù)合主要終點(diǎn)為由盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BICR）根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估的PFS和OS結(jié)果，次要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等。

研究結(jié)果顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了患者的PFS（5.7個(gè)月 vs 5.5個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR=0.58，P＜0.0001），一年內(nèi)未發(fā)生疾病進(jìn)展的患者比例明顯提高（27.8% vs 6.1%），患者的中位OS延長(zhǎng)了半年（17.0個(gè)月 vs 11.0個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR=0.58，P=0.0004），說明新療法為更多晚期ESCC患者爭(zhēng)取到了更好的生存獲益。同時(shí)，特瑞普利單抗組患者的ORR與DCR也得到顯著提升，高達(dá)69.3%和89.1%，提示更多患者在接受治療后瘤體縮小，癥狀得到緩解，將為其后續(xù)治療增添信心。在安全性方面，在化療基礎(chǔ)上加入特瑞普利單抗進(jìn)行治療，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

JUPITER-06研究發(fā)表共同通訊作者王峰教授

王峰教授在介紹JUPITER-06研究結(jié)果時(shí)表示：“JUPITER-06研究順利達(dá)成雙終點(diǎn)陽(yáng)性結(jié)果，令人振奮。尤其被認(rèn)為是腫瘤臨床獲益‘金標(biāo)準(zhǔn)’的OS數(shù)據(jù)表現(xiàn)，特瑞普利單抗聯(lián)合TP化療方案相較單純化療優(yōu)勢(shì)明顯，患者的中位OS延長(zhǎng)6個(gè)月，達(dá)到17個(gè)月，創(chuàng)下晚期食管鱗癌一線免疫治療的OS新紀(jì)錄。此外，我們從特瑞普利單抗組觀察到了明顯的‘拖尾效應(yīng)’，說明獲益患者能夠持續(xù)地從免疫治療中獲得穩(wěn)定、長(zhǎng)期的效果，這讓食管癌‘慢病化’成為可能?！?/p>

基于JUPITER-06研究結(jié)果，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2021年7月受理了特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也授予特瑞普利單抗治療食管癌“孤兒藥資格”認(rèn)定，有助于加快推進(jìn)該藥物在美國(guó)的臨床試驗(yàn)及上市注冊(cè)進(jìn)度。

特瑞普利單抗研發(fā)企業(yè)君實(shí)生物聯(lián)席CEO李聰先生

特瑞普利單抗研發(fā)企業(yè)君實(shí)生物聯(lián)席CEO李聰先生表示：“中國(guó)是全球食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家之一，且高發(fā)亞型區(qū)別于西方患者。君實(shí)生物持續(xù)關(guān)注本土高發(fā)，且對(duì)免疫治療有較好響應(yīng)、臨床急需治療的瘤種。我們首先通過JUPITER-06研究將新興免疫治療引入晚期食管鱗癌的一線治療，后續(xù)針對(duì)線序前移的圍手術(shù)期輔助/新輔助免疫治療正在積極探索中，我們也期待讓更多患者更早地從創(chuàng)新療法中獲益?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

1. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

2. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/6-Oesophagus-fact-sheet.pdf

3. Abnet, C.C., Arnold, M., and Wei, W.Q. (2018). Epidemiology of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Gastroenterology 154, 360-373.

4. Wang et al., Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naive, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial, Cancer Cell. 2022.

關(guān)于特瑞普利單抗注射液（拓益?）

特瑞普利單抗注射液（拓益?）作為我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持，并榮膺國(guó)家專利領(lǐng)域最高獎(jiǎng)項(xiàng)“中國(guó)專利金獎(jiǎng)”。本品獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥為用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2020年12月，特瑞普利單抗首次通過國(guó)家醫(yī)保談判，目前已有3項(xiàng)適應(yīng)癥納入《2021年藥品目錄》。2021年2月，特瑞普利單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。2021年4月，特瑞普利單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。2021年11月，特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療的新適應(yīng)癥獲得NMPA批準(zhǔn)。此外，特瑞普利單抗還獲得了《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤診療指南》、《CSCO頭頸部腫瘤診療指南》、《CSCO鼻咽癌診療指南》、《CSCO尿路上皮癌診療指南》及《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》推薦。

2021年3月，特瑞普利單抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一線治療被NMPA納入突破性治療藥物程序。2021年7月，特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。2021年12月，特瑞普利單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療用于未經(jīng)治療、驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。在國(guó)際化布局方面，特瑞普利單抗在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的首個(gè)上市申請(qǐng)（BLA）已獲受理并被授予優(yōu)先審評(píng)，特瑞普利單抗也是首個(gè)向FDA提交BLA的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定和4項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

特瑞普利單抗自2016年初開始臨床研發(fā)，至今已在全球開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)臨床研究，積極探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等適應(yīng)癥的療效和安全性，與國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先創(chuàng)新藥企的聯(lián)合療法合作也在進(jìn)行當(dāng)中，期待讓更多中國(guó)以及其它國(guó)家的患者獲得國(guó)際先進(jìn)水平的腫瘤免疫治療。

關(guān)于君實(shí)生物

君實(shí)生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由超過45項(xiàng)在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。

憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺(tái)技術(shù)，君實(shí)生物身處國(guó)際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首個(gè)國(guó)產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)、國(guó)產(chǎn)抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)、全球首個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國(guó)NMPA和美國(guó)FDA的臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)，在中美兩地進(jìn)行I期臨床研究。2020年，君實(shí)生物還與國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)攜手抗疫，共同開發(fā)的JS016已作為國(guó)內(nèi)首個(gè)抗新冠病毒單克隆中和抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前已在全球超過15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，用本土創(chuàng)新為中國(guó)和世界疾病預(yù)防控制貢獻(xiàn)力量。目前君實(shí)生物在全球擁有兩千五百多名員工，分布在美國(guó)舊金山和馬里蘭，中國(guó)上海、蘇州、北京和廣州。