入局新冠口服藥以抗病毒藥起家的科興制藥勝算幾何？

如果說，2020年是新冠疫苗主場的話，那時至今日，則是口服藥的天下。畢竟，單憑疫苗，我們很難對抗狡詐的新冠病毒，疫苗+口服藥才能構建堅固的防線。

小分子藥物還有著價格低、可及性好、對變異株有效等多重優(yōu)點，難怪大家將其視為“新冠終結者”、“人民的希望”。這也是為什么，默沙東、輝瑞的口服藥獲批上市后，訂單便接到手軟。

目前，不管是國內還是海外，口服藥都是稀缺品，這也留給諸多后來者，包括國內藥企大展拳腳的機會。

這兩天，我發(fā)現(xiàn)一直關注的科興制藥，也入局了口服藥領域。2月20日，公司發(fā)布公告稱，獲得安泰維生物新冠口服藥“SHEN26”全球權益。

說實話，科興制藥入局新冠口服藥我并不意外。從過去的經(jīng)歷來看，科興制藥本身就是在抗病毒領域深耕多年的“老炮兒”。

但這也算額外之喜。之前，我認為科興制藥短期的增長邏輯，主要是重組蛋白藥物，如今新冠口服藥也極有可能成為一個重磅增長引擎。

當然，前提是“SHEN26”在科興制藥的運作下，成為一匹黑馬沖出來。那么，科興制藥的勝算大么？便要一起來看看“SHEN26”的履歷了。

1、新一代新冠口服特效藥

從機制來看，“SHEN26”頗為值得期待。單純看代號，大家可能有點懵。實際上，“SHEN26”來頭不小。要了解這一點，還得從瑞德西韋說起。

作為吉利德研發(fā)的全球首款新冠特效藥，2020年、2021年兩年，瑞德西韋累計銷售額超80億美金。

瑞德西韋的機制并不復雜。新冠病毒在復制過程中，依賴一種名為RNA聚合酶（RdRps）的物質。瑞德西韋的人體代謝產(chǎn)物GS-441524，可以抑制病毒RdRp酶活性，終止病毒復制。

實際上，瑞德西韋代謝產(chǎn)物GS-441524合成更加方便，但由于GS-441524細胞穿透性較差，所以需要改造。

瑞德西韋便是在GS-441524的基礎上，增加了下圖左邊的部分，俗稱“前藥基團”，解決了GS-441524的痛點。

圖片來源：《Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2》

圍繞GS-441524做文章的不僅是吉利德，還有默沙東等海外藥企，以及國內的醫(yī)藥研發(fā)團隊。這也是“SHEN26”的由來。

根據(jù)張緒穆團隊去年10月份發(fā)表在bioRvix上的臨床前研究論文《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》來看，下圖的ATV006，正是“SHEN26”的真面目，它的主要框架也是GS-441524。

圖片來源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

從結果來看，“SHEN26”的設計非常成功。

在抗病毒活性方面，“SHEN26”不僅超越了瑞德西韋，還優(yōu)于母體核苷GS-441524。

關于抗病毒活性，我們主要看EC50（半最大效應濃度）指標。所謂半最大效應濃度，是指能引起50%最大效應的濃度。同等條件下，數(shù)值越小，說明使用更少的量就能起到更好的效果，活性自然也就越強。

可以看到，瑞德西韋的EC50值為1.645，GS-441524（下圖中的69-0實驗組）為0.957，“SHEN26”則是0.349。對比下來，“SHEN26”抗病毒活性是母體核苷GS-441524的2.74倍。

圖片來源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

不僅如此，“SHEN26”還有口服潛力。一款藥物能否口服，我們主要看生物利用度，即口服藥物由胃腸道吸收，及經(jīng)過肝臟而到達體循環(huán)血液中的藥量，占口服劑量的百分比。

生物利用度數(shù)值越大，說明吸收效果越好。根據(jù)藥物代謝結果，“SHEN26”大鼠口服生物利用度98%，基本和靜脈給藥效果一樣。這也為口服藥的設計，提供了強力支撐。

圖片來源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

更重要的是，從小鼠實驗結果看，“SHEN26”體內抗病毒效果非常不錯。

根據(jù)研發(fā)團隊發(fā)表在bioRxiv的論文，如下圖所示，“SHEN26”治療組不僅能夠降低小鼠體內的病毒載量，也能顯著改善小鼠肺部炎癥。

圖片來源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

另外，“SHEN26”還有廣譜性質，針對變種毒株也非常有效。在針對感染德爾塔毒株的小鼠體內試驗中，250 mg/kg/day劑量下抗病毒效果顯著，病毒載量下降>10000倍，治療組小鼠體重不下降，死亡率也為0。

圖片來源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

在針對感染德爾塔毒株的小鼠體內試驗中，研究人員還列入了默沙東的口服藥Molnupiravir作為對照組。上圖中的EIDD-2801便是Molnupiravir。

根據(jù)最終數(shù)據(jù)，100 mg/kg “SHEN26”的療效，與500 mg/kg Molnupiravir降低病毒載量的療效相當。而更高劑量250 mg/kg“SHEN26”，戰(zhàn)斗力更強。

從這些數(shù)據(jù)來看，“SHEN26”作為新冠口服藥的治療潛力值得期待。并且，與瑞德西韋相比，“SHEN26”的結構要簡單得多，這意味它的合成步驟更短，未來的市場售價也可能對使用者更加友好。

綜上，“SHEN26”有望成為新冠口服藥領域不容忽視的一顆新星。

2、有望參與全球角逐

一款創(chuàng)新藥的研發(fā)，離不開技術的支撐?！癝HEN26”也是如此。這主要得益于研發(fā)團隊的實力。

其研發(fā)團隊領軍人物張緒穆教授是全球化藥領域的頂尖大拿，2002年就獲得了美國化學會ArthurC. Cope Scholar獎，是第一位榮獲此獎的中國內地科學家。

團隊另一核心成員郭德銀教授，現(xiàn)任中國微生物學會副理事長，專攻冠狀病毒感染致病機制與免疫調控機理，病毒基因治療與抗病毒藥物篩選等。

去年1月份，郭德銀教授團隊就在國際學術期刊mBio發(fā)表了一篇《揭示冠狀病毒RNA甲基化逃逸天然免疫新機制》的論文，見解獨到。

“SHEN26”研發(fā)團隊還有多位具有國家影響力的藥物化學、生物、醫(yī)學、臨床研究人才，并且有著P3實驗室等優(yōu)勢，這也使得“SHEN26”有參與國內，乃至全球市場角逐的潛力。

國內新冠口服藥的研發(fā)起步較晚，目前都還處于早期臨床階段。除了真實生物的老藥新用，將艾滋病藥物阿茲夫定用于新冠治療研究進展較快外，其它正統(tǒng)新冠口服藥的研發(fā)都剛剛起步。

從這個角度來說，“SHEN26”的研發(fā)進度并不算落后。

至于療效方面，正如前文所說，即便放眼全球“SHEN26”也極具看點，這或許讓其能夠在性能上與輝瑞的Paxlovid一較高下，在全球抗疫陣線上大放異彩。

3、重新審視科興制藥

療效及成本等優(yōu)勢，是“SHEN26”角逐全球市場的支撐，但這只是前提條件，后續(xù)的開發(fā)還離不開藥企的臨床、商業(yè)化能力。

典型如BioNTech與輝瑞合作新冠疫苗研發(fā)。沒有輝瑞在國際臨床試驗開展、上市報批和市場營銷方面的經(jīng)驗，BioNTech很難在短時間內大獲成功。

而科興制藥的臨床和商業(yè)化能力也不弱，這還要從科興制藥的發(fā)展史說起。

科興制藥源于1989年成立的“深圳科興”。彼時深圳科興成立，肩負著時代的使命，成功開發(fā)上市國內第一個生物制劑干擾素α1b，也是科興制藥如今的核心抗病毒產(chǎn)品——賽若金。所以科興制藥是一家具有抗病毒藥研發(fā)生產(chǎn)基因的公司，也是抗病毒領域的“老行家”。

說到“科興”，有人可能還會混淆做疫苗的“北京科興”和科創(chuàng)板的“科興制藥”，深入研究發(fā)現(xiàn)，這兩家公司以前確有些淵源。

當年，科興在產(chǎn)業(yè)上的布局不可謂之不大——深圳科興、北京科興，加之后來的山東科興，圍繞著“抗病毒”領域和重組蛋白方向排兵布陣。

“北京科興”原是“深圳科興”旗下子公司，負責研發(fā)疫苗，后來股權分離獨立運營；“深圳科興”專注抗病毒生物藥，研發(fā)出第一個利用中國人基因研制的基因藥物人干擾素賽若金；“山東科興”則聚焦血液和腫瘤的基因藥物包括人促紅素依普定、促升白細胞白特喜等。

也就是說，科興制藥本質是深圳科興的“傳承”，至今已有30余年的抗病毒藥物研發(fā)經(jīng)歷，且核心產(chǎn)品賽若金在短效干擾素市場的占有率已達第一。

在不斷鞏固現(xiàn)有干擾素α1b市場和臨床優(yōu)勢的背景下，科興制藥還在加大研發(fā)投入，積極布局多亞型多劑型產(chǎn)品。目前，公司正在開展人干擾素α1b（突變）吸入溶液項目、人干擾素α2b噴霧劑項目及人干擾素α2b泡騰膠囊項目。

這三個項目均采用新一代的純化工藝，能顯著提升活性成分品質，目前均已完成制劑中試生產(chǎn)，有望進一步增強產(chǎn)品的市場競爭力。

席卷全球的新冠疫情，再次讓抗病毒藥物走到臺前?；乜慈祟惻c病毒的斗爭史，從天花病毒、流感病毒，到埃博拉病毒、冠狀病毒，中東呼吸綜合征再到如今的新型冠狀病毒，每一次病毒的蔓延，都給人類造成了重大損失。病毒最可怕之處在于變異產(chǎn)生的新病株，可能導致傳染性增強，原有的治療方法失效。好在，人體在與這些病毒的博弈中亦能夠演變出自己的保護機制，從病毒感染那一刻，人體免疫系統(tǒng)就分泌出一種蛋白對抗病毒的侵襲，這種蛋白就是干擾素α。

而以賽若金為代表的干擾素α1b作為臨床應用最廣的亞型，在沒有針對性疫苗或病原體特異性抗病毒藥的情況下，已經(jīng)在臨床上被實際應用為廣譜抗病毒藥。

并且，近年來干擾素α1b適應領域不斷拓寬，在兒童病毒性疾病、皮膚病毒性疾病、血液性疾病、腫瘤、成人呼吸等眾多領域面臨廣泛的患者人群，預計市場空間將達數(shù)百億元規(guī)模。

這對科興制藥而言，是更進一步的機會。公司多年來在抗病毒領域的研發(fā)積累和投入，不僅能夠幫助其在未來市場競爭中繼續(xù)突圍，對于“SHEN26”的后續(xù)臨床開發(fā)也大有裨益。

實際上，多年來科興制藥積累的不單是抗病毒藥物的臨床研發(fā)經(jīng)驗，還有商業(yè)化以及出海能力。

目前，科興制藥海外商業(yè)化渠道經(jīng)營已超過20多年，覆蓋30多個國家和地區(qū)，對各國的臨床和注冊法規(guī)，乃至后續(xù)生產(chǎn)流程都頗為熟悉。不久前公司接受機構調研時表示，海外現(xiàn)場GMP審計通過率100%。

無論是海外注冊、合規(guī)審計，還是營銷網(wǎng)絡方面，科興制藥都有著國內絕大多數(shù)藥企不具備的優(yōu)勢。幫助國內創(chuàng)新藥走出去，正是科興制藥的既定戰(zhàn)略，“SHEN26”投入它的懷抱，也在情理之中。

當然，科興制藥能成就“SHEN26”，“SHEN26”也能為其帶來更多可能。

不管是生產(chǎn)難度，還是生產(chǎn)成本，小分子藥物都比中和抗體更有優(yōu)勢。也正因此，小分子藥物的供給也會更充足。反映到企業(yè)層面，就是“業(yè)績”。

不久前輝瑞公布的財報，預計口服藥Paxlovid在2022年銷售額將超200億美金。從這一點來說，“SHEN26”未來的前景也不容小覷。

更重要的是，口服藥不會讓新冠立刻消失。隨著口服藥的陸續(xù)登場，新冠極有可能流感化。參考流感市場，疫苗和口服藥的市場需求將會持續(xù)存在。

據(jù)西南證券預計，未來全球口服新冠藥物市場規(guī)模為數(shù)十億至上百億美元。這也意味著，“SHEN26”會讓公司長期受益。

根據(jù)合作協(xié)議，科興制藥享有“SHEN26”全球權益，雖然需要根據(jù)年凈銷售額，向安泰維生物支付一定比例的銷售提成費，并在達到一定金額后支付商業(yè)化獎勵。但根據(jù)全球醫(yī)藥行業(yè)的合作條款，這一支付比例一般不會太高。也就是說 “SHEN26”大部分的商業(yè)化收入將歸于科興制藥。

新冠口服藥的造富能力，或將助力科興制藥成為更具競爭力的藥企。

巨量的資金儲備，對任何一家藥企的研發(fā)推進，以及收購都會帶來顯著幫助。參考海外市場，因為一款重磅產(chǎn)品，最終成長為醫(yī)藥巨頭的例子并不罕見，例如再生元、安進等。一旦“SHEN26”運作成功，科興制藥復制這一發(fā)展軌跡也不無可能。