中國疫苗由守轉攻，“扛旗者”價值幾何

2021年8月4日,mRNA新冠疫苗研發(fā)公司BioNtech股價大漲,市值首次突破1000億美金。魔幻的是,2019年末BioNtech市值還不到50億美金。

短短2年時間里,市值發(fā)生天翻地覆的還有Moderna。2019年末,Moderna市值同樣在50億美金左右,2021年8月份,最高市值接近2000億美金,一度躍居美股醫(yī)藥公司前十之列。

這背后,是mRNA技術的神奇力量。疫苗領域尚需突破的技術較多,BioNtech、Moderna在mRNA新冠疫苗領域的突破,讓投資者看到了希望,押注由此開始。

這直接體現(xiàn)了,疫苗企業(yè)的投資價值。并且,疫苗領域的希望不只是mRNA技術,其它任何有前景的技術,包括重組蛋白疫苗等,都值得關注。

而伴隨著產業(yè)升級,中國疫苗企業(yè)崛起是確定性事件,未來一定會誕生走向全球的疫苗企業(yè)。

這一點毋庸置疑。1月底出臺的《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》(以下簡稱“《規(guī)劃》”)已經作為市場指明了方向。根據(jù)《規(guī)劃》,醫(yī)藥行業(yè)戰(zhàn)略地位凸顯,包括疫苗等多個領域受到監(jiān)管層關注。

《規(guī)劃》不僅明確指出,國內疫苗領域要大力發(fā)展mRNA、新佐劑等重點技術,還要突破HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗等重磅品類。這些,都是當前國際疫苗行業(yè)的主流。

隨著技術、品類的不斷突破,國內疫苗行業(yè)也有望復制BioNtech、Moderna的神跡。包括瑞科生物等在內的創(chuàng)新型疫苗企業(yè)玩家,當前普遍還是“小公司”,交叉輪投后估值接近90億人民幣,相較海外疫苗巨頭動輒上百億美金的市值,差距還過于明顯。

差距就是空間。那么,我們究竟該如何理解,未來有可能在世界舞臺上,扛起國產疫苗大旗的疫苗企業(yè)價值呢?

1、到海外去,與巨頭掰手腕

疫苗的競爭,表面是產品性能之爭,底層邏輯則是技術維度的競爭。

新冠疫情下,越來越多的國內藥企投入疫苗研發(fā),讓我們發(fā)現(xiàn)原來國內疫苗研發(fā)的技術基礎,并不薄弱。這也是國產疫苗出海的底氣。

就拿全球最為熱門的mRNA技術來說,不只有艾博生物、斯微生物等進度領先的玩家,還有包括瑞科生物等突破創(chuàng)新的后來者。

大家都知道,mRNA疫苗最大的bug是穩(wěn)定性太差,需要在超低溫的環(huán)境中存儲運輸,直接影響疫苗的可及性。如何提高mRNA疫苗的穩(wěn)定性,一直是眾多藥企探索的方向。如今,瑞科生物已經有了重大突破。

2月11日,瑞科生物子公司瑞科吉生物在bioRxiv發(fā)布的論文顯示,得益于公司自主開發(fā)的冷凍干燥技術,其凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗,實現(xiàn)了4℃和25℃條件下的制劑穩(wěn)定性。

這意味著,該疫苗可在常規(guī)冷鏈條件下貯存與運輸,極大提高疫苗的可及性。

雖然“凍干”技術在過去多個疫苗均有過應用,但mRNA疫苗的凍干難度極大。因為常規(guī)“凍干”技術容易使mRNA序列斷裂,或者載體結構變形,最終影響疫苗性能。

即使保證序列和載體不受影響的情況下,也有未知原因導致轉染效率大大降低。也正因此,將“凍干”技術應用于mRNA疫苗落地難度很大。而瑞科生物已經在全球范圍內,率先完成了這項技術突破。

不僅是mRNA疫苗,多個傳統(tǒng)技術路線,也均誕生了一批突破者。就重組蛋白疫苗領域來說,以瑞科生物、三葉草生物為首的企業(yè),在抗原設計,乃至新佐劑層面,都具備了和海外巨頭掰一掰手腕的實力。

例如三葉草生物,通過對抗原的改進,加上Dynavax的CpG 1018佐劑和鋁佐劑的復合佐劑,在免疫原性層面獲得一定優(yōu)勢。

而瑞科生物的重組蛋白疫苗ReCOV則在抗原和新佐劑層面,都實現(xiàn)了突破?？乖瓕用?ReCOV采用的NTD-RBD雙組分的抗原序列,包含更保守的表位,這也最大程度上保證了其對新出現(xiàn)的變異株具有更好的交叉保護效果;在多項動物模型中,研究數(shù)據(jù)也證實了ReCOV疫苗對Omicron和Delta等VOC突變株具有強烈的中和活性。

新佐劑層面,ReCOV采用了自主研發(fā)的對標葛蘭素史克AS03的新佐劑BFA03,這也為其帶來了更好的免疫原性。

根據(jù)一期臨床數(shù)據(jù),接種1劑ReCOV后,血清陽轉率便達到100%,也就是對所有人都有效果。激發(fā)中和抗體的時效性在防控新冠中尤為關鍵;而接種2劑ReCOV 14天后,中和抗體GMT達1643.2 IU/mL,超過BioNtech與輝瑞合作開發(fā)的新冠疫苗BNT162b2以及Moderna開發(fā)的新冠疫苗mRNA-1273。目前ReCOV正處于II/III期臨床研究,也即將開展針對序貫免疫的注冊性臨床研究。公司也在積極和MNC、biopharma洽談臨床開發(fā)和市場推廣合作,有望加速ReCOV的后期臨床開發(fā)和市場放量。接下來,ReCOV在全球市場的表現(xiàn)值得期待。

這只是開始,可以預見的是,隨著技術的不斷突破,加上新冠疫苗研發(fā)的經驗積累,中國疫苗企業(yè)未來將進一步參與國際市場競爭。

2、疫苗出海,不會遭遇創(chuàng)新藥的尷尬

國內內卷,出海成為創(chuàng)新藥企的核心戰(zhàn)略,但成功者卻不多。那么,疫苗企業(yè)是否也會遭遇這一窘境呢?

我認為不會。原因在于,兩者的商業(yè)化路徑完全不同,疫苗的商業(yè)難度明顯低于創(chuàng)新藥。

創(chuàng)新藥更加“市場化”,不僅要用臨床數(shù)據(jù)說服成千上萬的醫(yī)生群體,還要讓眾多患者能夠負擔得起;而疫苗不僅單價相對便宜,并且海外市場主要由政府主導,這讓性能更優(yōu)的疫苗放量更加簡單。

就拿全球疫苗主要市場美國(2016年北美洲疫苗消費額占全球消費額的比重高達62.9%)來說,美國政府就在疫苗市場扮演著極其關鍵的角色。

根據(jù)美國政府規(guī)定,美國免疫咨詢委員會(ACIP)會根據(jù)預防效果和成本效益等多維度,對疫苗進行推薦,而被ACIP推薦的疫苗,必須被國家免疫規(guī)劃項目和疫苗健康保險覆蓋,且ACIP投票提出購買所需疫苗的資金數(shù)量。

如果能被ACIP推薦,意味著疫苗銷量大幅增長,是大概率事件。一方面,獲得ACIP推薦后,醫(yī)生群體的“推銷”意愿將會顯著加強。

最典型的就是惠氏(后被輝瑞收購)的7價肺炎疫苗。2000年,惠氏的7價肺炎疫苗獲批上市,同年7月獲得ACIP推薦。據(jù)統(tǒng)計,在ACIP推薦后的1年內,99%的兒科醫(yī)生和68%的家庭醫(yī)生,向他們的病人推薦這種疫苗。

另一方面,獲得ACIP推薦,意味著會被政府大量采購。比如,2010年2月,輝瑞的13價肺炎疫苗獲批后,3月進入免疫規(guī)劃,7價肺炎疫苗則退出免疫規(guī)劃。如此一來,13價肺炎疫苗迅速替代了7價肺炎疫苗。

在美國市場,13價肺炎疫苗被ACIP推薦后不到5個月,對7價肺炎疫苗的替代率達到了90%以上。上市當年,13價肺炎疫苗銷售額就突破了20億美元。而葛蘭素史克的10價肺炎疫苗由于沒有進入免疫規(guī)劃,一直銷量平平。

可以看到,一款疫苗,若沒有獲得ACIP推薦,不太可能被美國政府采購,這會導致命運完全不同。

作為超級買方,政府的核心訴求是社會效益。對于國產創(chuàng)新型疫苗而言,能在保證性能的同時還具有成本效益,那么從獲批到放量都不會有太大障礙。這意味著,疫苗出?；静粫庥鰟?chuàng)新藥出海的商業(yè)化難題。

這一天已經不遠。例如,在HPV疫苗領域,已經有玩家為出海做了充分準備。

比如瑞科生物。目前,公司9價HPV疫苗REC603已進入三期臨床階段。根據(jù)該產品臨床設計來看,公司已經充分考慮了出?？赡苊媾R挑戰(zhàn),比如“臨床質量”以及“臨床格局的變化”。

可以看到,REC603的III期臨床對照組不僅跟國際接軌,選擇了最為嚴苛的安慰劑(默沙東九價疫苗注冊性臨床也采用該設計),還包括默沙東的9價HPV疫苗。

而其它國內玩家,主要選擇2價或者4價疫苗作為對照組研究對象。相對來說,瑞科生物的臨床研究結果,無疑有助于其9價HPV疫苗將來打開海外市場。

公司還有兩款2價HPV疫苗REC601、REC602,預計與9價HPV疫苗一同獲批。屆時,REC601、REC602將會是REC603的強力補充,滿足國內免疫規(guī)劃的同時,還有望出口東南亞等國家,滿足這些國家緊缺的疫苗需求。

另外,瑞科生物還布局了第二代4、9價HPV疫苗REC604a及REC604b,劍指發(fā)達國家。

第二代HPV疫苗均采用了對標葛蘭素史克AS04的新型佐劑,大概率能帶來更好的免疫原性。根據(jù)現(xiàn)有研究,相較于默沙東的Gardasil,葛蘭素史克應用AS04佐劑的HPV疫苗Cervarix中和抗體滴度更高,具有更高的免疫原性。

而由于具有潛在的免疫原性優(yōu)勢,REC604a、REC604b的免疫接種方案都是2針,相比默沙東的Gardasil減少了1針,具有更高的性價比優(yōu)勢。

更好的免疫原性,以及少接種1針的可能,兼顧療效和成本優(yōu)勢,這正是超級買方追求的社會效益。瑞科生物的第二代HPV疫苗,在發(fā)達國家的競爭力不容小覷。

或許在不遠的未來,我們就將看到,成功出海的疫苗玩家。

3、走向世界,中國疫苗巨頭養(yǎng)成進行時

就當前來說,國內疫苗板塊無疑是非常值得關注的一個板塊。

目前,包括沃森生物、瑞科生物等企業(yè)的研發(fā)管線正在步入收獲期。比如沃森的13價肺炎疫苗,瑞科生物的新冠疫苗、HPV疫苗和重組帶狀皰疹疫苗等。

對于它們來說,擺在面前的是兩大機遇:一是剛剛開始的國產替代,二是即將開啟的國際化之旅。國產替代+出海的雙重增長引擎,將成為它們業(yè)績持續(xù)增長的強力支撐。

這一點,海外疫苗企業(yè)的發(fā)展歷程,已經告訴我們答案。過去近20年時間,隨著重磅品類的不斷推出,葛蘭素史克、默沙東、輝瑞和賽諾菲海外疫苗四大巨頭展現(xiàn)出旺盛的生命力。

從2006年到2021年,四大巨頭的疫苗總銷售額持續(xù)攀升,已經從2006年的98億美元,增長至2021年的313億美元(均不測算新冠疫苗收入),年復合增長率超過8%。

數(shù)據(jù)來源：各公司財報

根據(jù)Evaluate Pharma測算，在不包含新冠疫苗的情況下，全球疫苗市場在2026年有望達到561億美元。

圖片來源：國泰君安研究報告

也正因此,整個資本市場對于疫苗企業(yè)的未來,充滿期待。最為典型的便是,BioNtech和Moderna憑借mRNA技術的突破,僅靠一款新冠疫苗,如今市值分別達到414億美金和654億美金,這還是在近期市場動蕩持續(xù)下跌之后。

這同樣值得國內投資者憧憬。正如上文所說,在技術層面,國內企業(yè)并沒有落后太多。這也是擺在國內玩家面前還有另一個機遇:技術突破帶來的場景拓寬。

僅從預防角度來說,疫苗需要攻克的領域還有很多,包括HIV、RSV等。而由于技術的進步,疫苗的定位已經由預防感染走向免疫調節(jié)(預防+暴露后預防+治療),疾病譜也從傳染病向慢病、腫瘤拓寬,貫穿人類全生命周期。

可以看到,在RSV等亟待攻克的領域,包括瑞科生物等國內企業(yè),也均有布局。這些領域的突破,或許不需要等待太久。

國產替代+出海的現(xiàn)有邏輯下,疊加新品類的突破,中國疫苗企業(yè)的機會無疑是巨大的。更值得關注的一點是,國內一批創(chuàng)新型疫苗企業(yè)都還處于冉冉升起階段,因此估值并不高。

比如,已經在港交所上市的三葉草生物,3月16日收盤最新市值70.41億港幣,即將登陸港股的瑞科生物C輪投后估值90億人民幣。并且,C輪融資完成至今,瑞科生物的多條核心管線進展順利,如ReCOV的菲律賓II/III期臨床首批完成入組;mRNA凍干技術取得重大突破,mRNA新冠疫苗即將進入臨床;9價HPV疫苗III臨床入組且大多數(shù)受試者完成3針接種,即將進入隨訪期。

參考BioNtech、Moderna的爆發(fā)軌跡,一旦重磅品種落地,企業(yè)業(yè)績和股價表現(xiàn)的爆發(fā)力也將是驚人的。

在走向全球的道路上,這些中國疫苗之星未來可期。