長路未盡，歷史轉(zhuǎn)折中的中國創(chuàng)新藥

4月8日，第113屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會正式開幕。

作為全球歷史最悠久、規(guī)模最大的腫瘤研究學(xué)術(shù)會議之一，AACR每年都會吸引世界各地專業(yè)人士的目光。近年來，國內(nèi)投資者也開始逐漸關(guān)注。

因為，越來越多的中國創(chuàng)新藥企開始在AACR亮相，并宣布旗下在研管線的最新進(jìn)展。

根據(jù)此次大會官方披露的信息，百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥、信達(dá)生物、康方生物、康寧杰瑞、君實生物、亞盛醫(yī)藥等眾多創(chuàng)新藥企會相繼登場，它們的管線進(jìn)展值得期待。

這無疑也讓我們對中國創(chuàng)新藥的未來，越來越有信心。盡管經(jīng)歷過去三年的熱潮后，不管美股還是A股、港股，生物科技行業(yè)都開始降溫。尤其是港股18A企業(yè)，疊加地緣政治的不穩(wěn)定，波動更為明顯。

但萬物皆周期。

盡管今年以來18A板塊泥沙俱下、熊途漫漫，但不會改變整個行業(yè)奔騰向前的趨勢。單抗、雙抗、CAR-T乃至mRNA等前沿技術(shù)的不斷突破，證明我們與海外的差距，正越來越小。

不久前的財報季，從百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥等頭部創(chuàng)新藥企的財報來看，結(jié)論也是如此：

它們并沒有因為外部環(huán)境的變化而發(fā)展停滯。相反，我們能看到的是，頭部創(chuàng)新藥企不僅手握大把現(xiàn)金儲備，自身造血能力越來越強(qiáng)，成長更在不斷加速。

雖然當(dāng)前整個行業(yè)迎來陣痛，但更多的是資本泡沫之后的出清。這一過程，中尾部企業(yè)或許會被淘汰，但真正具備核心技術(shù)的頭部創(chuàng)新藥企，不會受到影響，反而受益。任何行業(yè)的供給側(cè)改革，都是如此。

創(chuàng)新藥領(lǐng)域有著充分的競爭、廣闊的前景，跌宕起伏，實屬正常。而經(jīng)過泡沫出清后，一切都會變得更好。

1. 長周期中的小波折

“人生發(fā)財靠康波”。

周金濤老師念了一輩子。通常，每一個大的經(jīng)濟(jì)周期基本都是50年左右，而在這50年之中存在4個階段：繁榮、衰退、蕭條、回升。

其中，周期波動最頻繁、劇烈的，還屬生物科技。1992年，美國第一次生物科技泡沫破滅，BTK生物科技指數(shù)表現(xiàn)堪稱噩夢：

從1992年1月223.92點(diǎn)，跌至1995年3月的77.56的低點(diǎn)，最大回調(diào)幅度達(dá)65%。

但對于朝陽行業(yè)來說，一浪浪的“康波”只會將不同的主角送上巔峰。現(xiàn)在來看，BTK生物科技指數(shù)，每一次的大幅回調(diào)，不過是為后續(xù)暴力上漲蓄力罷了。

2000年，BTK生物科技指數(shù)突破700點(diǎn)，距離歷史低點(diǎn)漲幅接近10倍；2021年初，更是創(chuàng)下歷史新高，超過6000點(diǎn)。

周期往往復(fù)復(fù)，唯一不變的是：偉大的藥企，不會在周期中沉淪、消失。美股一批批優(yōu)秀的藥企，包括基因泰克、再生元等，不正是經(jīng)歷一輪輪泡沫后，在生物科技舞臺上扮演更重要的角色？

歷史不會簡單重復(fù)，但總是壓著相同的韻腳。國內(nèi)生物科技行業(yè)的發(fā)展，也會如此。

2021年以來，過往繁榮不再，寒冬驟降，甚至大批不能自我造血的Biotech，將徹底消失。泡沫破裂后，行業(yè)情緒冷到極致，投資者出手愈發(fā)謹(jǐn)慎。放眼港股18A公司，個股流動性消失、股價腰斬，板塊泥沙俱下、熊途漫漫。

既然周期避無可避，我們要做的，就是尋找能夠穿越周期的企業(yè)同行。

哪些Biotech能夠挺過寒冬？最能燒錢的百濟(jì)神州不會死，出海遇挫的信達(dá)能活著，立志要雙輪驅(qū)動的再鼎醫(yī)藥也無恙，因為各自的發(fā)展模式被驗證有效，手握大把現(xiàn)金儲備。

截至2021年末，百濟(jì)神州現(xiàn)金和存款總額達(dá)66.1億美金，再鼎醫(yī)藥這一數(shù)字也高達(dá)14.09億美元，足以御寒。加之各自有產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化和醫(yī)保目錄，每年有穩(wěn)定的現(xiàn)金流貢獻(xiàn)。

更重要的是，它們還有持續(xù)造血的能力。對于頭部創(chuàng)新藥企來說，過去的2021年只是商業(yè)化的第二個年頭。商業(yè)化能力出眾者，早已邁入或接近“十億元俱樂部”。

2021年，百濟(jì)神州憑借7款核心產(chǎn)品，銷售收入達(dá)6.34億美金；再鼎醫(yī)藥的則樂、愛普盾、擎樂等產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)展順利，收入均大幅增長。得益于此，再鼎醫(yī)藥2021年營收達(dá)1.441億美元，距離“十億元俱樂部”僅一步之遙。

寒冬不會改變優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥企的發(fā)展軌跡。它們只會爭分奪秒，讓自己變得越來越強(qiáng)。

即使在資本市場進(jìn)入冷淡期，頭部企業(yè)新鮮血液的補(bǔ)充也從未停滯。2020年開始，百濟(jì)神州License-in的管線越來越豐富，除了腫瘤，已涉及自身免疫、罕見病、抗感染、乙肝等多個領(lǐng)域。2021年，再鼎醫(yī)藥引進(jìn)了4款頗具前景的腫瘤候選藥物，包括明日之星KRAS G12C抑制劑Adagrasib。

作為人類第一個發(fā)現(xiàn)的致癌基因，KRAS突變廣泛存在，尤其是肺癌和結(jié)直腸癌，發(fā)病人數(shù)位居國內(nèi)前二；安進(jìn)摘得圣杯后，KRAS G12C抑制劑單藥與聯(lián)合療法火速推進(jìn)，潛力無限。目前看，Adagrasib臨床進(jìn)度全球排名第二，但可能是國內(nèi)第一。受限于監(jiān)管因素，安進(jìn)的sotorasib在國內(nèi)的審評進(jìn)度或?qū)⒙浜笥赼dagrasib。

截至目前，再鼎醫(yī)藥的腫瘤管線產(chǎn)品矩陣，已經(jīng)了覆蓋70%的新診斷非小細(xì)胞肺癌和30%的新診斷胃癌。產(chǎn)品矩陣規(guī)模越來越大，增長支柱也變得越來越穩(wěn)固。

腫瘤管線之外，“重磅炸彈”同樣呼之欲出。再鼎醫(yī)藥efgartigimod、KarXT等產(chǎn)品都已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段。

以efgartigimod為例，去年底，再鼎醫(yī)藥一口氣完成了三項全球臨床研究的大中華區(qū)患者給藥。對于頭部創(chuàng)新藥企來說，“執(zhí)行力”始終是增長的核心保障。

不管是增加的新增長點(diǎn)，還是被驗證過的商業(yè)化能力，都將幫助頭部創(chuàng)新藥企持續(xù)造血。這不僅是它們挺過寒冬的關(guān)鍵，更為加速質(zhì)變帶來可能。

2. 不斷進(jìn)化的創(chuàng)新生態(tài)

泡沫不可怕。

對于任何一個行業(yè)來說，只有產(chǎn)生泡沫，才能吸引大量資源投入，助推行業(yè)快速發(fā)展。

可以看到，在這一輪泡沫的沐浴下，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的巨大進(jìn)步，短短幾年間從無到有、從有到優(yōu)。雖然泡沫開始破裂，但國內(nèi)創(chuàng)新生態(tài)實際上愈加成熟。

最為明顯的一點(diǎn)是，國內(nèi)藥企進(jìn)入競合時代。這意味著，國內(nèi)生物科技創(chuàng)新環(huán)境向海外靠攏，醫(yī)藥巨頭也將加速孕育。

在海外成熟市場，藥物發(fā)現(xiàn)到最終上市，作為知識產(chǎn)權(quán)標(biāo)的物轉(zhuǎn)讓、授權(quán)極為常見。早在上世紀(jì)生物科技萌芽之初，這一模式便已非常成熟。

彼時，羅氏等大藥廠，便十分熱衷從成立不久的基因泰克手中“搜刮”研發(fā)成果。輝瑞的發(fā)展史更是活生生的一部并購與合作史，最為人所熟知的便是680億美元收購惠氏，拿下肺炎疫苗，成為全球疫苗龍頭。

不可否認(rèn)，目前市場對國內(nèi)創(chuàng)新藥企license-in模式的質(zhì)疑，更多是由于攢局式操作，把這個模式玩壞了。

但這只是片面的。當(dāng)我們吐槽license-in的時候，不妨把目光放遠(yuǎn)些。

時至今日，“引進(jìn)能力”早已成為大藥廠的必備技能。放眼看去，跨國藥企的重磅產(chǎn)品大都是授權(quán)引進(jìn)。比如，百時美施貴寶的兩款拳頭產(chǎn)品來那度胺和O藥，默沙東的K藥，艾伯維的修美樂，都是買來的。而在2021年全球銷售額前十的重磅藥物中，八款要么是引進(jìn)產(chǎn)品，要么是合作開發(fā)的產(chǎn)品。

說到底，引進(jìn)也好，并購也罷，從來不是原罪。這也不難理解，自主研發(fā)固然是Big pharma長成的源動力，但僅靠此遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?？v觀海外藥企歷史，純粹通過自研做到500億美元市值以上的巨頭，屈指可數(shù)。

原因不難理解。創(chuàng)新藥研發(fā)是發(fā)散式競爭，各類靶點(diǎn)、技術(shù)層出不窮，而任何一家藥企的資源都是有限的，不可能在所有靶點(diǎn)做到又好又快。

再加上藥物研發(fā)成功率低、周期長，導(dǎo)致純靠自主研發(fā)很容易陷入“斷檔”的窘境。這也是老大哥恒瑞醫(yī)藥當(dāng)前面臨的最大問題。

因此，“自研+引進(jìn)”一直是海外Big Pharma的核心戰(zhàn)略。根據(jù)興業(yè)證券研報，2015年至2021年上半年，頭部跨國企業(yè)的藥品BD交易非常活躍，17家企業(yè)共完成了4143筆交易?？偠灾?，買就對了。

由于國內(nèi)創(chuàng)新藥企創(chuàng)始人大多有海外深造經(jīng)歷，所以發(fā)展之初也秉承成熟醫(yī)藥市場的戰(zhàn)略。

最典型的便是再鼎醫(yī)藥，成立之初便是自研和引進(jìn)雙輪驅(qū)動。提起再鼎醫(yī)藥，大家可能最先想到的是引進(jìn)能力了得，但實際上，其自研能力也不弱。今年AACR再鼎將有四款自研產(chǎn)品的研發(fā)數(shù)據(jù)亮相。

現(xiàn)如今，包括恒瑞醫(yī)藥等老牌藥企，正在利用各自的方式效仿海外巨頭之道。再鼎醫(yī)藥VS恒瑞醫(yī)藥，兩種模式，殊途同歸。

當(dāng)然，真正的license-in門檻從來也不低，除了考量眼光，還需要研發(fā)能力、商業(yè)化能力等作為支撐。

就拿研發(fā)來說。研發(fā)可不僅指“在實驗室設(shè)計、開發(fā)藥物“，還包括臨床設(shè)計、臨床開發(fā)，適應(yīng)癥開發(fā)、聯(lián)合療法的探索等等。

臨床端的創(chuàng)新屬性及重要性，絲毫不亞于前端分子發(fā)現(xiàn)，直接關(guān)乎產(chǎn)品的商業(yè)化前景。

以新一代藥王潛力選手K藥為例。K藥之所以能在與O藥的競爭中逆襲取勝，很重要的一點(diǎn)便是默沙東通過臨床設(shè)計創(chuàng)新，劍走偏鋒；

另一核心要素則是，默沙東在后續(xù)的適應(yīng)癥拓展中，將創(chuàng)新能力發(fā)揮到極致，開發(fā)了諸多的聯(lián)合療法等，不斷鞏固自身地位。

顯而易見，產(chǎn)品引進(jìn)不是單純的買買買，臨床研究階段對適應(yīng)癥的再開發(fā)，更是創(chuàng)新的一種重要體現(xiàn)。

國內(nèi)選手也深諳此道。比如腫瘤電場療法在胃癌領(lǐng)域的臨床研究，再鼎醫(yī)藥便走在全球前列。公司預(yù)計將于2022年下半年，公布胃癌2期先導(dǎo)研究EF-31的數(shù)據(jù)。屆時，這或?qū)⒊蔀橐I(lǐng)海外開發(fā)的風(fēng)向標(biāo)。

頂級Pharma的誕生，需要自身努力與歷史進(jìn)程相結(jié)合。如今，國內(nèi)顯然也到了這一節(jié)點(diǎn)。

隨著國內(nèi)整個創(chuàng)新生態(tài)向海外靠攏，越來越多的中小型Biotech輸出產(chǎn)品，成熟的制藥公司通過自身的臨床開發(fā)、商業(yè)化能力為之賦能，形成正向循環(huán)。

國內(nèi)醫(yī)藥的創(chuàng)新生態(tài)將愈發(fā)繁榮，自身實力突出的頭部企業(yè)，也將開始加速成長。未來在世界的舞臺上，一定會出現(xiàn)越來越多中國藥企的身影。

3. 持續(xù)加速的出海步伐

出海，一直是創(chuàng)新藥企的詩和遠(yuǎn)方。但海外不是創(chuàng)新藥的避風(fēng)港，而是試煉場。

過去一年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥一直被出海失利的陰影籠罩，信達(dá)生物PD-1出海暫時遇阻，更讓市場焦慮萬分。這并不意味著創(chuàng)新藥出海存在障礙，傳奇生物CAR-T療法的獲批，足以打消市場關(guān)于FDA存在偏見的疑慮。

關(guān)鍵在于，國內(nèi)藥企出海沒有捷徑可走，臨床地點(diǎn)、格局和終點(diǎn)，都要向海外看齊。作為先行者，信達(dá)生物PD-1闖關(guān)FDA，已為國內(nèi)藥企出海帶來啟示，國際化破局取決于兩點(diǎn)：全球化布局和差異化競爭。

雖然挑戰(zhàn)巨大，但也有全球視野的頭部創(chuàng)新藥企，早早選擇迎難而上?？梢钥吹?，一些創(chuàng)新藥企的臨床策略，便是定位于全球市場的開發(fā)。

百濟(jì)神州這樣的氪金玩家，就不用多說了。比如傳奇生物，其CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽的治療組，便納入了白人、黑人、亞裔等，接近美國種族構(gòu)成，臨床終點(diǎn)也與已上市藥物Abecma相同，無懼比較。

再鼎的IL-17A抑制劑ZL-1102的一期臨床，便已經(jīng)在海外開展。一期臨床達(dá)到終點(diǎn)后，公司預(yù)計將在今年推進(jìn)ZL-1102全球多中心臨床工作，為出海做好準(zhǔn)備。ZL-1102有望成為全球首款針對輕中度銀屑病患者的IL-17A抑制劑，與現(xiàn)有獲批產(chǎn)品錯位相爭。

即使是在銀屑病這樣大藥企投入重兵布局的疾病領(lǐng)域，依然有可能做出差異化創(chuàng)新，足以說明醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新空間巨大，這也給國內(nèi)藥企出海留出足夠空間。

當(dāng)然，藥企要想真正登上國際舞臺，還需要靠產(chǎn)品實力說話，通過best in class甚至是first in class產(chǎn)品，帶來差異化臨床價值，帶來國際化競爭力。

這注定是一條艱難之路，但并非不可走之路。透過不少創(chuàng)新藥公司的研發(fā)管線，我們已經(jīng)能夠看到潛在的me better，甚至是first in class產(chǎn)品。

例如，天境生物的CD47單抗，憑借副作用更小的優(yōu)勢，已具備me better潛力，隨著吉利德產(chǎn)品被暫停實驗，又擁有了成為first in class產(chǎn)品的可能。

再回到上文提及的再鼎醫(yī)藥，也有諸多適應(yīng)癥或產(chǎn)品的開發(fā)引領(lǐng)全球。

公司具有全球權(quán)益的產(chǎn)品CDC7抑制劑ZL-2309，就有成為全球同類首創(chuàng)產(chǎn)品的潛力。目前，再鼎醫(yī)藥ZL-2309的臨床研究全球領(lǐng)先。

創(chuàng)新藥研發(fā)是長周期的事情，這是基本的客觀規(guī)律。但在當(dāng)下這個節(jié)點(diǎn)，頭部創(chuàng)新藥企開始為我們埋下一個又一個彩蛋，距離崛起越來越近。

行業(yè)會有周期，股價會有波動，我們只需堅信一點(diǎn)，中國創(chuàng)新藥進(jìn)化的趨勢不可擋，出海的步伐也不會后退，只會持續(xù)加速。

4. 總結(jié)

這是一個寒冷的冬天，但冬天終究會過去。

正如上文所說，不管是通過AACR，還是藥企的財報，我們都能看到的一個事實是：中國創(chuàng)新藥行業(yè)，正變得越來越好。

對于藥企而言，只要在研發(fā)上能夠不斷開拓、躋身全球一流，資本寒冬就只是暫時的。我們需要居安思危，卻不用過度焦慮?；氐浆F(xiàn)實來說，中國已是全球第二大醫(yī)藥市場。

2021年，全球主流藥企在中國的收入均實現(xiàn)了增長。其中，羅氏、阿斯利康中國地區(qū)的收入已突破60億美金；即便較少的禮來，也接近20億美金。這足以證明中國擁有足夠的醫(yī)藥市場空間。

國內(nèi)醫(yī)藥市場仍存在極大增長空間。包括腫瘤和自身免疫系統(tǒng)疾病等眾多領(lǐng)域，依然存在巨大的未滿足需求。也正因此，在全球主流藥企眼中，“中國市場”越來越被重視。

這同樣是國內(nèi)藥企的機(jī)會。

創(chuàng)新藥企的盡頭是全球不假，但背靠國內(nèi)廣闊的治療需求，它們的發(fā)展注定已經(jīng)值得期待。

回看過去十年，不過是歷史長河里的一瞬，但這十年，中國醫(yī)藥行業(yè)已是滄海桑田。從抗體藥申報不超過兩位數(shù)，到如今PD-1、ADC甚至雙抗、CAR-T這種前沿藥領(lǐng)域均有十?dāng)?shù)家布局；從之前的外企走進(jìn)來，到如今的本土企業(yè)走出去……

無論是再鼎醫(yī)藥、百濟(jì)神州等新興力量，還是恒瑞醫(yī)藥等傳統(tǒng)勢力，都在這十年里刻上了自己的印記。放眼未來，這十年，又僅僅是一個開始。

它們的創(chuàng)新藥故事仍將繼續(xù)，中國也到了需要世界級藥企的時刻。