從Metoo到FIC/BIC，中國創(chuàng)新藥行業(yè)向光而行

Fast follow下的極致內(nèi)卷令Me too新藥商業(yè)模式倒塌；以臨床價(jià)值為導(dǎo)向?qū)φ嬲腇irst in class/Best in class創(chuàng)新藥發(fā)起呼喚。

盡管一二級市場投資的寒氣仍在，但中國創(chuàng)新藥的瑩瑩微光在不斷凝聚，崛起的力量日益強(qiáng)大。 在AACR/ASCO/WCLC/ESMO等國際舞臺上，越來越多的實(shí)力派中國創(chuàng)新藥頻頻亮相，包括含金量最高的Late-Breaking Abstract（LBA）也開始出現(xiàn)中國創(chuàng)新藥和研究者的身影。中國創(chuàng)新藥First in Class（FIC）和Best in Class（BIC）最好的時(shí)代正在來臨。

今年，舒沃替尼又在ESMO唱響EGFR exon20ins突變肺癌的全球最強(qiáng)音……

PS：First in Class意為首創(chuàng)新藥，是第一個能夠治療某種疾病的全新機(jī)制藥物。

Best in class則是在同類藥物中戰(zhàn)斗力最強(qiáng)的那一個，能夠解決同靶點(diǎn)藥物無法解決的臨床需求，在臨床應(yīng)用中能夠給患者帶來最優(yōu)的治療選擇。

真正的First in Class、Best in class均為創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域最高“殿堂”，兩類產(chǎn)品的開發(fā)都需要扎實(shí)的源頭創(chuàng)新能力，同時(shí)需要在全球多中心臨床中得到驗(yàn)證，實(shí)屬“鳳毛麟角”。

/ 01 /靶向EGFR exon20ins，舒沃替尼BIC實(shí)力顯現(xiàn)

EGFR 20號外顯子插入（EGFR exon20ins）突變是第三大常見的EGFR突變類型，其空間構(gòu)象與野生型EGFR非常相似，還有著相似的結(jié)合模式和表觀親和力，這就導(dǎo)致安全治療窗很窄，讓開發(fā)兼顧療效和安全性的靶向藥物難度驟升。同時(shí)，EGFR exon20ins突變的亞型多達(dá)近100種[1]，要廣泛覆蓋各突變亞型且具有良好耐受性，對于分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提出了極高的挑戰(zhàn)。目前，國內(nèi)尚無針對exon20ins的藥物，這一臨床治療空白正是緣于EGFR exon20ins靶向藥物的開發(fā)并非易事。

在臨床上，一代、二代、三代EGFR TKI藥物（包括奧希替尼）對EGFR exon20ins突變基本都無效，經(jīng)典TKI 在臨床實(shí)踐中治療EGFR exon20ins突變肺癌，即使加大劑量臨床效果往往也十分有限，反倒增加了毒副效應(yīng)[2]。一項(xiàng)針對全球32項(xiàng)研究的匯總分析顯示[3]，無論TKI治療、化療或免疫治療，臨床獲益均有限，即便采取化療聯(lián)合TKI，客觀緩解率（ORR）也只有27.5%，意味著超過70%的患者對現(xiàn)有療法沒有響應(yīng)。

來源: 2022 WCLC by Daniel Tan

舒沃替尼（sunvozertinib，DZD9008）是迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)的一款靶向EGFR exon20ins突變小分子抑制劑，也是首個國內(nèi)自主研發(fā)靶向EGFR exon20ins創(chuàng)新藥。剛剛召開的2022 ESMO大會則宣布舒沃替尼針對既往接受過鉑類化療、攜帶EGFR exon20ins突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的首個注冊研究WU-KONG6達(dá)到主要終點(diǎn)，客觀緩解率（ORR）結(jié)果令人振奮。

這項(xiàng)在中國進(jìn)行的開放標(biāo)簽、多中心、單臂、關(guān)鍵性II期研究的結(jié)果顯示，舒沃替尼（300mg QD）在既往化療失敗的97例EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者中經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）達(dá)到59.8%，基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者cORR也高達(dá)48.4%，并且在EGFR exon20ins不同亞型中均顯示療效。相較中國現(xiàn)有治療藥物不到1/3的響應(yīng)率，舒沃替尼實(shí)現(xiàn)了2倍以上的療效飛躍。

來源：2022 ESMO

舒沃替尼60%的ORR在目前完成概念性驗(yàn)證研究的EGFR exon20ins突變類藥物中，實(shí)屬同類最優(yōu)（BIC）。作為II期單臂關(guān)鍵注冊研究的關(guān)鍵科學(xué)指針，ORR是腫瘤體積較基線縮小30%以上的患者比例，而腫瘤縮小是患者對治療產(chǎn)生響應(yīng)的信號，因此更高的ORR代表著更多的患者有可能從治療中實(shí)現(xiàn)生存獲益。特別是對于基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，舒沃替尼接近50%的ORR更是重大突破。近一半NSCLC患者在治療過程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]，未經(jīng)治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅1～2個月[5]，臨床未滿足需求巨大且迫切。23%～39%的EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者在治療初期就會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[6-7]，相比同類小分子在腦轉(zhuǎn)移患者中不足20%的ORR [8]，舒沃替尼無疑能給更多患者帶來生存希望。

不僅ORR數(shù)據(jù)高，舒沃替尼可治療的突變亞型也很廣泛。WU-KONG6研究數(shù)據(jù)顯示，舒沃替尼對多種EGFR exon20ins突變都顯示了臨床療效，讓它具有了更好的臨床普適性。

來源：2022 ESMO

在實(shí)現(xiàn)超高ORR的同時(shí)，舒沃替尼出色的安全性也為其成為BIC增加了籌碼。結(jié)果顯示，在接受至少1次舒沃替尼治療的四項(xiàng)國內(nèi)外多中心臨床研究中，277名患者中常見不良的反應(yīng)類型與傳統(tǒng)EGFR-TKI相似，且多數(shù)為1-2級不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療停止的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

來源：2022 ESMO

總的來說，能夠在大樣本關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出這樣具有領(lǐng)先優(yōu)勢的療效和安全性數(shù)據(jù)，Best in Class的味道已經(jīng)多少顯現(xiàn)出來了。我們見過太多靶點(diǎn)Fast follow的國內(nèi)公司，拿出幾個早期酶學(xué)和細(xì)胞數(shù)據(jù)就開始聲稱是Best in Class、幾例早期臨床就稱重大突破，可是越往后做底氣越虛，多數(shù)進(jìn)入概念臨床后則泯然眾矣沒了聲音。這么多年，國內(nèi)能夠在臨床上真正證明自己是Best in Class的潛質(zhì)新藥寥寥無幾。

/ 02 /突破性創(chuàng)新分子設(shè)計(jì)，志在超級“奧希替尼”

憑借出色的療效和安全性，舒沃替尼已成為迄今為止肺癌領(lǐng)域唯一一個獲中美雙“突破性療法認(rèn)定”的國創(chuàng)新藥，Best in Class潛質(zhì)在此次ESMO大會上又得以盡顯。舒沃替尼的分子設(shè)計(jì)究竟有何玄妙？不妨從源頭發(fā)現(xiàn)談起。

迪哲醫(yī)藥的核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)來自原阿斯利康中國創(chuàng)新中心（ICC），這也是阿斯利康當(dāng)時(shí)全球唯一的腫瘤轉(zhuǎn)化中心。在ICC時(shí)期，迪哲團(tuán)隊(duì)就參與了兩代重磅EGFR-TKI藥物吉非替尼和奧希替尼的孵化和研發(fā)。

憑借在EGFR-TKI領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)積累，迪哲根據(jù)EGFR 20號外顯子插入突變的空間結(jié)構(gòu)，以奧希替尼（氨基嘧啶）母環(huán)為基礎(chǔ)，在C-4位使用更靈活的苯胺基結(jié)構(gòu)，從而使舒沃替尼分子結(jié)構(gòu)變得可彎折，得以占據(jù)EGFR的ATP結(jié)合口袋，產(chǎn)生對EGFR 20號外顯子插入突變的高親和力與選擇性，維持對野生型EGFR的高選擇性的同時(shí)保留對包括T790M在內(nèi)的EGFR敏感突變有效活性。換言之，舒沃替尼的分子設(shè)計(jì)不僅針對EGFR exon20ins突變，還囊括了三代EGFR-TKI覆蓋的所有突變，儼然有了成為超級奧希替尼的底子。舒沃替尼正是憑借著分子結(jié)構(gòu)上的創(chuàng)新性和臨床研究中的突出數(shù)據(jù)，在今年5月成功登錄了頂級期刊Cancer Discovery（IF：39.397）[8]。

來源：參考文獻(xiàn)7

舒沃替尼卓越的臨床數(shù)據(jù)，與其精準(zhǔn)的創(chuàng)新性分子設(shè)計(jì)息息相關(guān)。首先，舒沃替尼具有更好的靶點(diǎn)選擇性，對野生型EGFR實(shí)現(xiàn)了3～10倍的選擇性。高選擇性使舒沃替尼在臨床上有望獲得更高的安全窗，降低抑制野生型EGFR導(dǎo)致的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度。同時(shí)，舒沃替尼的體內(nèi)代謝產(chǎn)物引起的不良反應(yīng)也較低。因此，舒沃替尼就具備了優(yōu)異的安全性潛質(zhì)，無論是單藥治療還是聯(lián)合治療，亦或是提高給藥劑量實(shí)現(xiàn)更好的臨床療效，都有了可能。

一款藥物的劑型、給藥方式、適應(yīng)癥拓展等，都是在分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上最大化其臨床價(jià)值和商業(yè)前景的探索。舒沃替尼同樣如此，迪哲為其規(guī)劃了單藥和/或聯(lián)合用藥在EGFR exon20ins突變肺癌及其他實(shí)體瘤的多條開發(fā)路線。

舒沃替尼的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，凝聚著迪哲醫(yī)藥從研究疾病和靶點(diǎn)開始做源頭創(chuàng)新的堅(jiān)持和努力，這一次的臨床數(shù)據(jù)更說明了源頭創(chuàng)新的價(jià)值創(chuàng)造和實(shí)踐意義。

/ 03 /堅(jiān)持源頭創(chuàng)新，培育FIC/BIC的沃土

堅(jiān)持源頭創(chuàng)新不是坐而論道，是要瞄準(zhǔn)真正臨床需求，填補(bǔ)臨床空白、優(yōu)化治療方式、變革治療手段，這些都需要以上下游研發(fā)全鏈條實(shí)力和積累作為支持，才能開發(fā)出經(jīng)得起錘煉的產(chǎn)品。舒沃替尼對于迪哲來說是源頭創(chuàng)新實(shí)力驗(yàn)證的起點(diǎn)，如今隨著卓越的注冊臨床數(shù)據(jù)披露，加上獲得雙突破性療法的認(rèn)定，有望加速上市步伐。也正是這種全球創(chuàng)新的質(zhì)量， 迪哲才能吸引國內(nèi)外頂級的專家進(jìn)行合作，開展全球多中心的臨床試驗(yàn)。

迪哲的競爭優(yōu)勢在于堅(jiān)持并踐行了真正的源頭創(chuàng)新?；谂R床未滿足需求，從疾病/靶點(diǎn)建立科學(xué)假說、設(shè)計(jì)藥物分子、開展細(xì)胞和動物模型試驗(yàn)出發(fā)，到設(shè)計(jì)人體試驗(yàn)方案并開展臨床研究，都體現(xiàn)著源頭創(chuàng)新理念。在這種理念的引導(dǎo)下，不僅誕生了BIC潛力的舒沃替尼，還有在外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）中具有FIC潛力的JAK1抑制劑戈利昔替尼。

來源：迪哲醫(yī)藥

管線產(chǎn)品中，DZD1516的國際多中心臨床研究積極結(jié)果也在本屆ESMO亮相。DZD1516是迪哲基于特有的腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移研究平臺，設(shè)計(jì)和開發(fā)的具有穿透血腦屏障的高選擇性HER2抑制劑。此外，DZD2269和DZD8586也都完成了臨床I期研究，等待開始有效性研究。其中，DZD2269為A2aR受體拮抗劑，目前全球尚未有相關(guān)產(chǎn)品獲批腫瘤適應(yīng)癥，而DZD8586有望像BTK抑制劑那般開啟腫瘤和自免領(lǐng)域兩類疾病的探索。

4年內(nèi)在腫瘤和自免領(lǐng)域收獲了包括2項(xiàng)關(guān)鍵注冊性臨床研究的5個國際多中心臨床產(chǎn)品，且均為自研并享有全球權(quán)益。這樣的成績，正是迪哲基于特有的多項(xiàng)轉(zhuǎn)化科學(xué)和分子發(fā)現(xiàn)核心技術(shù)平臺，不斷加速創(chuàng)新藥研發(fā)速度并提升成功率的成果。尤其有望首個商業(yè)化的舒沃替尼，劑量爬坡試驗(yàn)在模型引導(dǎo)藥物研發(fā)平臺的助力下，較同類產(chǎn)品節(jié)省了整整一年時(shí)間，開發(fā)速率確實(shí)令人驚嘆。

/ 04 /總結(jié)

在極具挑戰(zhàn)的EGFR exon20ins小分子藥物上，舒沃替尼高達(dá)近60%的ORR數(shù)據(jù)再次力證中國創(chuàng)新藥完全有能力成為全球FIC/BIC?；蛟S，舒沃替尼本身的成功未必可以原樣復(fù)制，但迪哲聚焦源頭創(chuàng)新的思考、決策和技術(shù)布局不僅是誕生FIC/BIC的必備能力，也應(yīng)是中國創(chuàng)新藥企該具備的實(shí)力。作為代表性的創(chuàng)新企業(yè)，迪哲已經(jīng)跑出了中國創(chuàng)新藥的新高度，而更高的征程還在繼續(xù)。

另一方面，隨著國內(nèi)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的政策落地，創(chuàng)新藥也只有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法才能走的順暢，這就形成了中國創(chuàng)新藥FIC/BIC誕生的環(huán)境土壤。

實(shí)力和環(huán)境的不斷成熟，也將加速推進(jìn)中國創(chuàng)新藥步入FIC/BIC時(shí)代。

參考資料

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