再生醫(yī)學(xué)：開啟突破性創(chuàng)新療法的新思路｜華興醫(yī)療觀點(diǎn)

十四五重點(diǎn)規(guī)劃之再生醫(yī)學(xué)是全球都在關(guān)注和布局的創(chuàng)新療法的前沿方向。隨著干細(xì)胞、基因編輯和遞送、核酸藥物等技術(shù)的交叉革新，“醫(yī)療”的定義和兼容正在不斷拓展，再生醫(yī)學(xué)有望為下一代創(chuàng)新藥輸出新思路和新希望。在國家政策的大力支持下，中國再生醫(yī)學(xué)將走出怎樣的發(fā)展路徑？工業(yè)化放大與成本優(yōu)化路徑如何關(guān)聯(lián)？成藥性的歷史性拐點(diǎn)是否即將到來？

　　我們整理了“第十屆華興資本醫(yī)療與生命科技領(lǐng)袖峰會(huì)—再生醫(yī)學(xué)圓桌論壇”實(shí)錄內(nèi)容，希望這些寶貴而精彩的思想火花，傳遞給更多關(guān)注醫(yī)療與生命科技行業(yè)發(fā)展的讀者。更多峰會(huì)精彩內(nèi)容，敬請(qǐng)期待。

　　論壇嘉賓

　　陳功|神曦集團(tuán)創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問

　　何奇志|科鎂聯(lián)生物首席執(zhí)行官

　　王立群|星奕昂生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官

　　王文元|河絡(luò)新圖創(chuàng)始人

　　魏君|睿健醫(yī)藥創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官

　　主持人

　　蔡大慶|夏爾巴投資創(chuàng)始管理合伙人

　　創(chuàng)業(yè)初衷：再生醫(yī)學(xué)發(fā)展正當(dāng)時(shí)

　　蔡大慶：謝謝華興的邀請(qǐng)，華興辦這個(gè)會(huì)非常專業(yè)，五位嘉賓都是行業(yè)內(nèi)的大咖。在我的概念里大部分人在做CGT的東西，放在再生醫(yī)學(xué)這個(gè)大板塊里面還是非常好的。

　　前兩天我跟朋友聊，認(rèn)為再有20年，每一個(gè)人都養(yǎng)著幾頭小豬，不光是為了吃肉，這里面各種病毒、各種免疫原性基因都敲掉了，需要角膜、腎都能直接拿來，這會(huì)是再生醫(yī)學(xué)未來的里程碑，當(dāng)然還有其他的技術(shù)路徑。按照今天的主題，在中國再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)突破和政策支持下，請(qǐng)各位談?wù)勄腥朐偕t(yī)學(xué)賽道的初衷，以及臨床發(fā)展路徑是怎樣的？請(qǐng)陳老師開始。

　　陳功：我直接切入主題，接著蔡總剛剛講的，每一個(gè)人要養(yǎng)幾頭小豬，從我們的角度來講我覺得大可不必，干嗎要養(yǎng)幾個(gè)小豬呢？缺了腦細(xì)胞用豬腦細(xì)胞來置換，缺了角膜要用豬的角膜置換嗎？我覺得可能不需要養(yǎng)豬。為什么呢？因?yàn)槲覀內(nèi)说拇竽X里有可分裂的細(xì)胞，人的肝臟里有可以分裂的細(xì)胞，人的眼睛里也有細(xì)胞可以分裂。所以，如果用我們?nèi)梭w內(nèi)可以分裂的細(xì)胞進(jìn)行自體置換豈不是更好？我們神曦集團(tuán)做的是利用大腦里的膠質(zhì)細(xì)胞，通過轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，原位直接再生人體需要的細(xì)胞。進(jìn)一步地，我們的脊髓、眼和全身其他的器官，都可以利用可分裂的細(xì)胞進(jìn)行原位再生。

　　準(zhǔn)確地說，在大腦里面，當(dāng)神經(jīng)元死亡了，比如腦中風(fēng)、老年癡呆癥、帕金森病等等，我們就用神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子把可以分裂的星形膠質(zhì)細(xì)胞直接原位轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，再生新的神經(jīng)元來治療各種各樣的神經(jīng)疾病。這樣的技術(shù)叫做轉(zhuǎn)分化技術(shù)，這個(gè)轉(zhuǎn)分化技術(shù)跟大家熟悉的iPSC屬于同一大類技術(shù)，就是通過轉(zhuǎn)錄因子，比如Yamanaka四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，就可以把皮膚細(xì)胞變成多能干細(xì)胞。我們稍微比別人又向前跨了一大步，我們不是在體外的培養(yǎng)皿里做轉(zhuǎn)分化，我們是直接在人腦里做原位轉(zhuǎn)分化。

　　何奇志：陳總說的在大腦，輪到我說說肝了。大家知道肝是身體里非常特別的器官，把肝切除三分之二還能再長出來，長到原來一模一樣大小就不會(huì)再長了。所以肝的再生能力，不是靠stem cell來做的，因?yàn)樗俣仁遣粔虻模蔚脑偕衦egenerative ability。肝里面承載著人體非常重要的功能就是解毒,它的代價(jià)就是肝細(xì)胞的死亡。所以我們每天都有大量肝細(xì)胞死亡，你一定要給肝細(xì)胞予以非常強(qiáng)的再生能力，但是這個(gè)再生能力不是我們持續(xù)擁有的。大家提到再生醫(yī)學(xué)常常想到器官的再生或者細(xì)胞再生，而我們用的方法是比較特別的，我們是通過小核酸來解決這個(gè)問題。小核酸怎么解決肝的問題呢？在人體進(jìn)化的過程中，這個(gè)細(xì)胞不需要了我就把它消除掉，這是因?yàn)樵诟渭?xì)胞里面激活了部分基因，肝細(xì)胞在衰老的過程中也不斷有program designed activation，所以我們是通過小核酸來抑制這些基因。

　　所以，我們的方法跟大家有點(diǎn)不太一樣，但是對(duì)于肝這個(gè)器官來說是非常特別的。

　　王立群：前面兩位的介紹我覺得特別好，剛才說我們有不同分化功能的細(xì)胞，我們?cè)趺丛偕Ｎ疫@邊做的特點(diǎn)可能還要進(jìn)一步，我們不是想再生一個(gè)天然已經(jīng)有的功能性細(xì)胞，我們想工程化一個(gè)細(xì)胞，拿它作為一個(gè)藥物，其實(shí)已經(jīng)超出了再生的概念，更多的是合成生物學(xué)的概念，我們希望達(dá)到一個(gè)功能能夠讓我們干預(yù)一種疾病。具體我們做的就是用iPSC多能干細(xì)胞，經(jīng)過工程化制造出一種對(duì)腫瘤有特殊殺傷力功能的NK細(xì)胞。所以我們是合成新細(xì)胞，增強(qiáng)免疫體系殺傷腫瘤。

　　王文元：我要介紹一下我為什么介入iPSC再生醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域，這是我對(duì)再生醫(yī)學(xué)這個(gè)領(lǐng)域非常深刻的思考。2005年我從麻省理工回國的時(shí)候考慮一個(gè)問題，再生醫(yī)學(xué)最終的目的，或者將來的再生醫(yī)學(xué)是什么樣的？我的設(shè)想是將來再生醫(yī)學(xué)最終目的就是器官再造、組織再生。

　　我們從這個(gè)終點(diǎn)往前推，什么樣的起點(diǎn)是比較合適的？這是2015年我回國以后從iPSC技術(shù)平臺(tái)開始做的原因。邏輯很簡單，如果你想做器官，你要做再生，首先要把細(xì)胞做好，從細(xì)胞的角度來看，iPSC是一個(gè)非常好的種子細(xì)胞，因?yàn)榭梢员荛_很多問題?，F(xiàn)在我們河絡(luò)新圖基于iPSC的血小板和紅細(xì)胞等血液細(xì)胞再生，也是我們經(jīng)過仔細(xì)思考選擇的產(chǎn)業(yè)方向，基于廣泛的應(yīng)用場景，臨床需求和市場前景，另外從其他的角度來講也是路徑非常清晰的產(chǎn)業(yè)化方向。這是我們切入這個(gè)賽道的原因。

　　魏君：我今天坐了很好的位置，可以跟陳功教授來個(gè)首尾呼應(yīng)。我們跟陳教授有一個(gè)共同的平臺(tái)，都是對(duì)細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，從而讓細(xì)胞變成我們想要的樣子，只不過陳教授是在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)原位轉(zhuǎn)分化，而我們借助了iPSC的平臺(tái)。

　　我是學(xué)發(fā)育生物學(xué)的，在2006年開始接觸到iPSC，利用iPSC作為研究平臺(tái)，我自己的主業(yè)一直專注于在早期發(fā)育生物學(xué)中如何利用化學(xué)小分子進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而讓干細(xì)胞變成各種不同的細(xì)胞類型。

　　接下來說一下我為什么切入這個(gè)領(lǐng)域，首先要?jiǎng)?chuàng)業(yè)一定會(huì)選擇自己最熟悉的方向，iPSC我做了很多年，對(duì)它比較了解。如何改造iPSC，如何把iPSC變成有用的類型，我也有自己比較獨(dú)特的化學(xué)誘導(dǎo)核心技術(shù)?；谶@兩點(diǎn)我選擇了對(duì)我來說最容易的化學(xué)誘導(dǎo)的方式來制備通用型細(xì)胞藥物。

　　為什么選擇神經(jīng)領(lǐng)域？這是平衡了風(fēng)險(xiǎn)和市場的選擇。作為一個(gè)小的biotech企業(yè)，要能夠快速在市場上有立足之地，一定要承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)，我們承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)就是選擇CNS領(lǐng)域。這個(gè)領(lǐng)域相對(duì)來說比較冷門，但是根據(jù)團(tuán)隊(duì)的積累，對(duì)我們來說也意味著更大的機(jī)會(huì)和突破。進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域?qū)崒?shí)在在做企業(yè)，團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)也非常重要。所以我們進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域不僅僅是技術(shù)的積累，更重要的是創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)在各自的領(lǐng)域里面都已經(jīng)有了一定的積累。這是我進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的原因。

　　全球化路徑：科學(xué)突破引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展

　　蔡大慶：謝謝魏總。我剛才拋的問題大家說得非常好，很多病的初期，或者是開始用到器官移植等等這樣的一些再生醫(yī)學(xué)方式之前，就有用各種手段來把這些事情解決完，下面一個(gè)問題跟現(xiàn)在國內(nèi)的情況特別緊密的事情，在突破先進(jìn)性這個(gè)問題上，幾位在各自的領(lǐng)域里面與現(xiàn)在國際最領(lǐng)先的水平相比是處在什么樣的階段？

　　魏君：我先說一下我們的適應(yīng)癥。我們做的適應(yīng)癥是帕金森，大家知道目前在帕金森的領(lǐng)域里只有兩類已經(jīng)在臨床上進(jìn)行了多年驗(yàn)證的方法。第一種就是對(duì)患者提供左旋多巴化合物或者類似的藥物，還有一種是進(jìn)行物理治療。但是這兩種方法都不能解決帕金森的核心問題，我們回到了帕金森的起因，核心問題就是我們腦部里面特定神經(jīng)元的缺失怎么辦？

　　這里首先闡明睿健并不是世界上第一個(gè)把細(xì)胞替換療法推到臨床的企業(yè)，2017年日本的京都大學(xué)就已經(jīng)開始了細(xì)胞替換療法IIT實(shí)驗(yàn)。2021年1月拜爾旗下的BlueRock也申請(qǐng)了細(xì)胞替換療法的IND，但是我們跟他們相比用了自己非常獨(dú)特的化學(xué)誘導(dǎo)技術(shù)，目前從拿到的數(shù)據(jù)來看我們可以獲得比國際競爭對(duì)手更純的細(xì)胞藥物的純度，而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，我們更為謹(jǐn)慎的選擇了食蟹猴和大鼠兩種模型評(píng)價(jià)有效性和安全性，跟國際上走得比我們快的機(jī)構(gòu)進(jìn)行數(shù)據(jù)頭碰頭比較，我們平均起效時(shí)間比他們提前了兩個(gè)月。

　　還有一點(diǎn)非常重要的是我們采取的是獨(dú)特全化學(xué)誘導(dǎo)的方式，所以我們成本控制上做得非常好。在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上我們是站在更廣的維度進(jìn)行成本整體設(shè)計(jì)。所以我們藥物最終拿下來的成本相對(duì)來說低很多。

　　美國Aspen提供治療服務(wù)，對(duì)患者進(jìn)行治療平均價(jià)格是100萬美金/例，我希望我們的藥物可以讓更多的患者用得起。這是我們自己在純度、療效、安全性以及成本上全局性的優(yōu)勢。

　　王文元：我講一下我們?cè)趇PSC體外誘導(dǎo)工業(yè)化的血小板和紅細(xì)胞產(chǎn)品管線的情況。我們目前做的是iPSC在體外生產(chǎn)人工的血小板或者紅細(xì)胞，我們最終的目的是在體外重塑血液系統(tǒng)。從這個(gè)產(chǎn)業(yè)方向考慮，國際上都在經(jīng)歷從0到1的過程。從血小板這個(gè)管線來講，走得最快的是日本的一家企業(yè)，已經(jīng)完成了兩例人體臨床試驗(yàn)，美國有一家企業(yè)也在臨床前開發(fā)階段，和我們基本同步。河絡(luò)新圖經(jīng)過兩到三年的技術(shù)研發(fā)，目前在體外生產(chǎn)血小板的效率上優(yōu)于日本企業(yè)，我們也在盡快把產(chǎn)品管線往臨床推進(jìn)?；谥袊⒚绹?、日本不同的情況來看，我們的產(chǎn)品管線可能在中國有更大的臨床需求和市場前景，我們自己產(chǎn)業(yè)化的方向，一開始就沖著怎么做成off-the-shelf這個(gè)產(chǎn)品方向去做的。我們的目的非常清晰，從生物研發(fā)到管線優(yōu)化都在做，目標(biāo)是在體外血小板產(chǎn)業(yè)化方向上做成全球領(lǐng)先的企業(yè)。

　　王立群：我們要明確現(xiàn)在的狀況，直到去年中國才真正有第一個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品，國外，以美國來說，也僅是在四年前，我們?cè)诩?xì)胞治療方面也就僅僅落后美國四年，相對(duì)很多其他的創(chuàng)新藥，這可能是差距最小的種類了。

　　目前，美國和中國批準(zhǔn)的都還是自體細(xì)胞，我們用干細(xì)胞來衍生NK細(xì)胞是要產(chǎn)生通用型的產(chǎn)品。這也是這兩個(gè)領(lǐng)域無論是美國、還是中國正在努力改變的，因?yàn)槲覀冎廊绻嵌ㄖ剖阶泽w細(xì)胞治療還有很多局限性，價(jià)格也很高昂。跟國外的差距，我們?cè)谧泽w上比國外晚了四年，異體我們要追趕上去，我們差不多在同一條起跑線上，這也是我們想要做的，能夠量產(chǎn)化的，能夠通用的，還能夠治療實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞產(chǎn)品，來為患者造福。

　　何奇志：我們的技術(shù)是領(lǐng)先于世界所有其他的同領(lǐng)域的公司，或者在同一條起跑線上。為什么這么說？肝再生的研究，我們的科學(xué)創(chuàng)始人Torsten教授是十年之前就已經(jīng)用in vivo平臺(tái)找到過novel的基因，當(dāng)時(shí)是一個(gè)很小pool里面的screening，而且這個(gè)基因現(xiàn)在已經(jīng)上了臨床，有big pharma 已經(jīng)進(jìn)入二期了，現(xiàn)在我們的技術(shù)是在更大的基因庫里，用同樣的技術(shù)找到更加好的在肝里的類似于PD-1廣泛效果的基因，來沉默它，所以在技術(shù)的角度我們分兩個(gè)部分，一個(gè)是生物的，一個(gè)是化學(xué)的平臺(tái)。化學(xué)平臺(tái)小核酸技術(shù)已經(jīng)很成熟了，國際上一些公司都在我們之前。但是我們獨(dú)特的地方是我們?cè)趺锤a(chǎn)生差異化呢？就在我們biology insight 上，我們通過biology的first-in-class的novel平臺(tái)和靶點(diǎn)，我們利用肝的再生把基因給沉默掉。

　　所以我們現(xiàn)在看到的是big pharma 都主動(dòng)地來接觸我們，我們科學(xué)創(chuàng)始人被他們邀請(qǐng)去講課，他們就馬上要求合作。

　　今年年初一二月份的時(shí)候，Alnylam和諾華簽了一個(gè)discovery stage collaboration agreement，用肝再生來解決終末期和fibrosis的問題，這是一個(gè)discovery stage，我們的novel靶點(diǎn)都已經(jīng)經(jīng)過了所有in vitro、in vivo的驗(yàn)證，包括3個(gè)動(dòng)物模型，我可以理解為什么big pharma都在找我們。所以我相信，只要繼續(xù)的努力，我們希望能夠保持在國際上領(lǐng)先的優(yōu)勢。

　　陳功：我們是國際上最早通過神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1在大腦實(shí)現(xiàn)原位神經(jīng)再生的，現(xiàn)在應(yīng)該是在整個(gè)領(lǐng)域很有名了。NeuroD1可以把阿爾茲海默癥模型小鼠里的應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞原位轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元，這項(xiàng)工作被Cell Stem Cell評(píng)為“2014年度最佳論文”。2016年Shinya Yamanaka在京都大學(xué)舉辦十年iPSC討論會(huì)的時(shí)候請(qǐng)我講了大腦原位神經(jīng)再生的工作，我是討論會(huì)中唯一沒有說任何iPSC的教授。

　　在美國做了18年教授以后，我把原位神經(jīng)再生技術(shù)帶到了中國，我們的NeuroD1在成年哺乳動(dòng)物的大腦里，其實(shí)不光是大腦，更準(zhǔn)確地說是個(gè)體，把膠質(zhì)細(xì)胞原位轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，獲得了全世界第一個(gè)專利，大家可以搜一搜。我們現(xiàn)在已經(jīng)有160多項(xiàng)專利申請(qǐng)，45項(xiàng)授權(quán)專利，所以我們神曦集團(tuán)目前有全世界最領(lǐng)先的原位神經(jīng)再生技術(shù)，我們希望在接下來的一兩年里能夠成為世界上第一個(gè)把原位神經(jīng)再生技術(shù)帶上臨床治療疾病的公司。

　　這里我也順便吐一下槽，我雖然把最先進(jìn)的技術(shù)帶回了中國，但經(jīng)常遇到一個(gè)困難的問題，投資人說“陳教授，請(qǐng)問在歐美有沒有哪一家對(duì)標(biāo)的公司比你做得更好”？沒有，據(jù)我所知沒有。我們確實(shí)是最先進(jìn)的，可人家就是不相信你。不相信也沒關(guān)系，我們要拿出實(shí)際的東西來。

　　差異化發(fā)展：工業(yè)化和成本優(yōu)勢

　　蔡大慶：謝謝陳老師，陳老師說的問題我們也深有體會(huì)。有一些投資人同行第一個(gè)就是問你對(duì)標(biāo)的公司是什么，在國外的VC早期投資就是看你的科學(xué)和數(shù)據(jù)，而不是上會(huì)的時(shí)候一定說對(duì)標(biāo)公司怎么樣，估值到了什么地步。如果投出來的東西是跟在人家背后的，再往下五年、十年，在國際上站不住腳的，一定還是投自己扎扎實(shí)實(shí)依據(jù)于科學(xué)的數(shù)據(jù)。中國的創(chuàng)新藥和創(chuàng)新藥投資遲早要走到創(chuàng)新，不然總是對(duì)標(biāo)別人，這沒有意思，也不利于國家創(chuàng)新的發(fā)展。說到這個(gè)問題幾位在自己的領(lǐng)域里都有很強(qiáng)的創(chuàng)新性，我們稍微拓開一點(diǎn)為大家準(zhǔn)備的問題。我們自己來想，再往后，中國的環(huán)境在工業(yè)化和成本這些方面，會(huì)有一些自己的路嗎？會(huì)有什么樣的優(yōu)勢？我想一定是有的。王總您是經(jīng)歷過兩套系統(tǒng)的探索，國內(nèi)國外的，你怎么看這個(gè)問題？

　　王立群：我覺得首先是剛才說的，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化哪怕全球也還是在起步階段，我們今天很難做一個(gè)定論，給三年、五年的時(shí)間，根據(jù)細(xì)胞治療商業(yè)化的成熟情況再下結(jié)論，現(xiàn)在很難估量，但是有一點(diǎn)知道的，剛才說的細(xì)胞治療包括基因治療都是非常昂貴的。

　　這種情況下怎樣通過創(chuàng)新降低我們的成本，能讓患者可及，我相信永遠(yuǎn)是我們這一行人的重要課題。光想著創(chuàng)新，做出來東西很好，但是沒人用得起那也不行。

　　所以我認(rèn)為這里面有多方面可以考慮：

　　第一，我們國內(nèi)對(duì)于整個(gè)細(xì)胞治療作為一個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈重視程度還不夠，我們還有很多可能做基礎(chǔ)或者轉(zhuǎn)化、研究，但是把它作為一個(gè)產(chǎn)品，很早就開始考慮生產(chǎn)工藝和成本，這個(gè)可能相對(duì)還少。

　　第二，上下游產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)的成熟度還不夠，所以造成了很多物料和設(shè)備都要到國外進(jìn)口。如果大家都重視，在這個(gè)行業(yè)我們有非常豐富的上下游企業(yè)一起推動(dòng)的話，我相信我們能夠把產(chǎn)品開發(fā)好，能夠把成本降下來，讓患者用得起。

　　蔡大慶：相對(duì)來說，你覺得在未來五年能得到較大的緩解是哪幾方面？

　　王立群：真正能驅(qū)動(dòng)很明顯成本降下來的一定不是物料的國產(chǎn)化，這個(gè)改變的影響不大，尤其是國內(nèi)人力成本也上去了，生產(chǎn)成本也上去了，國產(chǎn)化的物料跟國外的一樣，還要經(jīng)過監(jiān)管的認(rèn)可成GMP級(jí)別，它成本也上去了。真正要想從本質(zhì)上降低我們的成本還是要技術(shù)創(chuàng)新。

　　舉一個(gè)例子，剛才說到我們批準(zhǔn)的免疫細(xì)胞治療是自體的，自體意味著一個(gè)病人一個(gè)批次生產(chǎn)，只能治療他/她自己一個(gè)人。我們可以想象一堆人從一開始研發(fā)、到生產(chǎn)、質(zhì)控、物流、治療，這么多人圍著一個(gè)病人轉(zhuǎn)，你可以想象價(jià)格有多高，但是想要降下來必須是技術(shù)創(chuàng)新，我們要做通用。你可以想象，回歸到生物制品，我們抗體藥怎么生產(chǎn)，就是做好三級(jí)細(xì)胞庫，拿一管出來就能制備一大批抗體，通用型的細(xì)胞藥物也應(yīng)該達(dá)到這一步，這個(gè)時(shí)候成本就是幾個(gè)數(shù)量級(jí)的降，這才是真正降低成本、降低價(jià)格的方法。

　　蔡大慶：我非常贊同，當(dāng)年的HER-2一年療程都是二十幾萬人民幣，十幾年來，都是隨著技術(shù)的創(chuàng)新不斷有新的players進(jìn)入，新的技術(shù)環(huán)節(jié)改善，把成本一點(diǎn)點(diǎn)降下來。我們希望新的再生醫(yī)學(xué)CGT這些也會(huì)逐步地看到進(jìn)展。

　　魏君：我說一下我們?cè)趧?chuàng)業(yè)過程中的例子。在我們決定要做帕金森的時(shí)候首先跟患者朋友以及醫(yī)生朋友經(jīng)過深入的探討，探討了產(chǎn)品接受度和價(jià)格的話題：如果有這樣一種細(xì)胞治療的藥物走到市場上可以治療帕金森，你們能夠接受的最高價(jià)格大概是多少？他們當(dāng)時(shí)給了我一個(gè)非常驚喜的價(jià)格，他們可以接受的價(jià)格只比化藥累計(jì)加起來的價(jià)格稍微多一點(diǎn)。

　　我們立項(xiàng)的時(shí)候把患者的可及性作為非常重要的指標(biāo)，這也是后來我們堅(jiān)決采取自己全化學(xué)誘導(dǎo)方式的主要原因。因?yàn)橛萌瘜W(xué)誘導(dǎo)，只需要用一定的化學(xué)誘導(dǎo)劑添加到基礎(chǔ)培養(yǎng)基里，我們就能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的快速轉(zhuǎn)化，同時(shí)在這個(gè)基礎(chǔ)之上快速實(shí)現(xiàn)規(guī)模化量產(chǎn)，這種情況下才有可能把成本降到最低。

　　從另外一個(gè)角度來說，CGT領(lǐng)域里面細(xì)胞治療藥物如果能夠真正實(shí)現(xiàn)商業(yè)上的成功，成本和利潤之間的比例一定要非常關(guān)注。

　　所以我非常贊同各位老師的看法，咱們的創(chuàng)新一定要有的放矢，能夠解決無論是患者，醫(yī)生、還是市場上存在的關(guān)鍵問題，這種創(chuàng)新才是真正能夠推動(dòng)藥物往前走的核心的創(chuàng)新力。

　　蔡大慶：謝謝魏總，再生醫(yī)學(xué)和CGT整個(gè)領(lǐng)域我們看到很多人在用自動(dòng)化等各種各樣的方式。自動(dòng)化是其中一個(gè)很重要的環(huán)節(jié)嗎？各位有哪些具體環(huán)節(jié)走到了自動(dòng)化階段的？

　　王立群：確實(shí)我們可以想象，如果能夠自動(dòng)化生產(chǎn)肯定可以降成本，效率會(huì)提高。但是現(xiàn)在我們還在早期產(chǎn)品開發(fā)的過程當(dāng)中，就像我說的，通用的還沒有一個(gè)產(chǎn)品全球批出來的情況下，它的工藝可能還在不斷地變化，而且也是挺復(fù)雜的。因?yàn)榧?xì)胞是活的細(xì)胞，活細(xì)胞做藥，你可以想象，在培養(yǎng)細(xì)胞時(shí)，今天培養(yǎng)基有一點(diǎn)點(diǎn)不一樣，或者多了一點(diǎn)時(shí)間、少了一點(diǎn)時(shí)間很可能出來的東西就不一樣。

　　要想把這么復(fù)雜的生產(chǎn)工藝全部自動(dòng)化，目前看來還是比較難的，但是這不意味著難就放棄我們的努力。像我之前說的，我們做產(chǎn)品的把產(chǎn)品做好，也希望上下游企業(yè)該做自動(dòng)化的把自動(dòng)化做好，該做物料的把物料做好，這樣才能夠有很好的效率和行業(yè)前景。

　　陳功：其實(shí)對(duì)這一點(diǎn)我可以接著剛才王總講的，我覺得要想降低成本，最重要的還是要?jiǎng)?chuàng)新，源頭上創(chuàng)新。

　　怎么創(chuàng)新？比如像我們現(xiàn)在做轉(zhuǎn)分化，我們從體外跳到體內(nèi)，原位直接轉(zhuǎn)分化，我們利用大腦內(nèi)源性可分裂的膠質(zhì)細(xì)胞，通過AAV遞送載體來遞送神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子。AAV是病毒，病毒生產(chǎn)以后可以-80度凍存，可以運(yùn)輸?shù)结t(yī)院，4度解凍以后在一周、兩周以內(nèi)可以保持相當(dāng)穩(wěn)定功效。

　　更好的技術(shù)其實(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了，現(xiàn)在mRNA疫苗已經(jīng)普及了。所以我們神曦集團(tuán)也在做下一代的產(chǎn)品，我們用mRNA來遞送轉(zhuǎn)錄因子，可能價(jià)格成本就會(huì)大大降低。

　　我相信將來我們都有可能用RNA技術(shù)來做轉(zhuǎn)分化，遞送這個(gè)產(chǎn)品。一旦做到像mRNA疫苗這樣，那你就可以真正降低成本，惠及大眾了。

　　成藥性驗(yàn)證：即將迎來歷史拐點(diǎn)

　　蔡大慶：大家認(rèn)為還需要多長時(shí)間完成驗(yàn)證？周期需要多長？

　　陳功：我不知道可不可以透露，其實(shí)我們是可以實(shí)現(xiàn)RNA遞送做到原位轉(zhuǎn)分化的，只是轉(zhuǎn)分化的效率還沒有那么高，但是我相信這是我們未來十年的大方向，就是要用最低的成本達(dá)到最高效體內(nèi)原位再生，我們神曦當(dāng)然是聚焦在神經(jīng)再生上，但是理論上我也鼓勵(lì)所有的人去做肝臟的、或者在其他器官里做原位轉(zhuǎn)分化。

　　如果你能用體內(nèi)可分裂的細(xì)胞原位再生另外一個(gè)細(xì)胞，并且將來可以通過RNA遞送來實(shí)現(xiàn)的話，這不是非常好的事兒嗎？

　　何奇志：陳教授講的這一番是很好的鋪墊，我們做的是小核酸領(lǐng)域，如果大家熟悉小核酸就知道，小核酸有一個(gè)非常高效的遞送系統(tǒng)叫GalNAc遞送系統(tǒng)，要比LNP要好一千倍，從manufacturing的角度，從效率的角度，從特異靶點(diǎn)定位的角度，治療效果持續(xù)時(shí)間的角度，現(xiàn)在我們用GalNAc遞送，可以做到大規(guī)模的生產(chǎn)，可以做到半年給一次藥，很快就會(huì)是一年一次，而且不是完全集成到你的基因組里面，沒有安全隱患，只到你的肝，所以不會(huì)影響你的其他地方。

　　所以用RNAi這個(gè)技術(shù)做肝的再生是再好不過的結(jié)合了。而且我們肝再生不用轉(zhuǎn)，不用脫分化和轉(zhuǎn)分化，本身就有再生的能力。我們的方式是怎樣喚醒它的再生能力，或者讓我們的再生能力回到我們小時(shí)候都有的能力。

　　在這個(gè)過程中是因?yàn)橛行┍患せ?，就像PD-1被激活，你老了不需要這么多的再生能力我干嘛給你？所以它會(huì)激活這些基因，如果我們有方式找到這些基因我們沉默它，成藥性就會(huì)非常高。而且GalNAc批量生產(chǎn)是非常成熟的技術(shù)。

　　我回到大慶總前面一個(gè)問題，中國公司能扮演什么樣的角色呢？前面siRNA的技術(shù)主要是罕見病，他們有很大的壓力降低成本。現(xiàn)在CMC和manufacture在國外也是很大的瓶頸，中國公司這方面是最強(qiáng)的，你能夠生產(chǎn)小分子，最后就能夠生產(chǎn)siRNA，整個(gè)siRNA的生產(chǎn)非常復(fù)雜，單體要合成，你的遞送系統(tǒng)、siRNA的鏈，所有復(fù)雜的過程都使得manufacture很復(fù)雜，但是這其實(shí)是中國CRO這方面的優(yōu)勢。

　　今天是剛剛開始，有一段的路程可走，長遠(yuǎn)來說這是非常能夠規(guī)模化生產(chǎn)，而且對(duì)于肝病來說這個(gè)技術(shù)是一個(gè)非常有效的方式，我們很有信心。

　　蔡大慶：謝謝，真是看到這個(gè)領(lǐng)域在快速起飛，我們希望在其他的領(lǐng)域也可以很快。

　　王立群：所以問到我們多快能驗(yàn)證這些很創(chuàng)新的modality，我想說的是CGT有一個(gè)特點(diǎn)，我們的藥本身就是活的細(xì)胞，比原來你們熟悉的化藥、抗體藥的開發(fā)我覺得時(shí)間上是要縮短的。為什么？因?yàn)閷?duì)于那些藥來說先要把biology搞清楚以后，確認(rèn)了通路、這個(gè)靶點(diǎn)是要干預(yù)的，然后再做藥。做藥能不能做成，能不能達(dá)到體內(nèi)療效的暴露等等。而CGT把兩步變一步了，驗(yàn)證生物學(xué)功能的同時(shí)，藥就已經(jīng)出現(xiàn)了。

　　研發(fā)來講，CGT時(shí)間上要比其他創(chuàng)新藥的時(shí)間肯定要短一點(diǎn)，但是反過來講，畢竟是創(chuàng)新，有它的規(guī)律，有它的時(shí)間，我們必須要有一定的沉淀。所以我也是覺得，雖然現(xiàn)在經(jīng)常聽到各方催我們要快，但是我們不要忘了新藥研發(fā)有一定的規(guī)律，我們?cè)撟叩穆芬欢ǖ米摺?/p>

　　王文元：提到多快的時(shí)間能夠在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行驗(yàn)證，它的應(yīng)用領(lǐng)域有多大，從我們產(chǎn)品線來講，因?yàn)槲覀冏鲶w外血小板和紅細(xì)胞的大規(guī)模工業(yè)化制備和生長，有一個(gè)特點(diǎn)就是相對(duì)于細(xì)胞治療或者基因治療其他的產(chǎn)品線來說，臨床實(shí)驗(yàn)相對(duì)快一點(diǎn)，如果僅僅是從體內(nèi)驗(yàn)證有效性或者安全性的角度來講，我們?cè)隗w外制備的基于iPSC的人體血小板已經(jīng)在準(zhǔn)備進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段。

　　雖然說相對(duì)而言進(jìn)行臨床驗(yàn)證可能要快一點(diǎn)，但是要真正做成一款生物醫(yī)藥的產(chǎn)品，而且做成一款off-the-shelf的、可及性更高的、普適性的產(chǎn)品，還是需要一定的時(shí)間的。因?yàn)樗且粋€(gè)活細(xì)胞的藥物，跟一般的化藥、抗體藥比還是有它的特殊性的，還是需要一定的時(shí)間的，你不可能違背生物學(xué)的規(guī)律。整個(gè)CMC的制備流程、血液系統(tǒng)的匹配等等都需要技術(shù)創(chuàng)新，和嚴(yán)格的技術(shù)開發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)，盡管我們覺得產(chǎn)品線可能會(huì)快一點(diǎn)，但確實(shí)還是需要時(shí)間仔細(xì)打磨，把整個(gè)流程安全有效的打通。

　　臨床經(jīng)驗(yàn)分享

　　蔡大慶：兩位王總說得非常重要，確實(shí)是科學(xué)的規(guī)律不可能自己創(chuàng)造，這跟我們見到的有一些投資人，幾乎在說為什么這個(gè)婦女生小孩要十個(gè)月，我花十億難不成五個(gè)月不能足月嗎？我本人就不信，這個(gè)東西不符合科學(xué)規(guī)律，這些細(xì)胞制藥有它內(nèi)在的規(guī)律，你再想加快也加快不了的，我是非常贊同他們的觀點(diǎn)。要有只爭朝夕的態(tài)度，但是也不能亂干。

　　我最后一個(gè)問題問一下臨床，你們臨床的經(jīng)驗(yàn)?zāi)懿荒芙o大家分享一下。

　　魏君：這個(gè)話題我接著剛才大家的討論來說，一款新藥什么時(shí)候可以真正在臨床上進(jìn)行驗(yàn)證？除了大家剛才說了技術(shù)平臺(tái)的問題，還有最核心一關(guān)就是跟監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通，如何說服他們這樣一種創(chuàng)新可以在臨床上實(shí)現(xiàn)非常好的效果。

　　所以在創(chuàng)新藥上面，我個(gè)人的建議是一定要在項(xiàng)目盡可能早的階段就跟監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，無論是技術(shù)細(xì)節(jié)還是治療的方式，我認(rèn)為怎么早都不為過，因?yàn)樗麄儾粌H僅是監(jiān)管機(jī)構(gòu)，其實(shí)是跟你在同一個(gè)戰(zhàn)壕里的戰(zhàn)友，監(jiān)管機(jī)構(gòu)給出的指導(dǎo)意見是可以幫助掃清臨床障礙的，這種溝通會(huì)非常有幫助的。因此，一方面是要在技術(shù)層面進(jìn)行加速，另外要盡早跟監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，提高溝通的效率。

　　蔡大慶：謝謝魏總，你們每一個(gè)人在臨床的溝通上、跟CDE的溝通上都有各種各樣的故事，因?yàn)楫吘故前踩院臀磥砼R床路徑，還要多長時(shí)間、花多少錢非常重要的問題，在這里面走過來最遠(yuǎn)的就是王立群王總了，請(qǐng)王總總結(jié)幾句。

　　王立群：可能很多人覺得我們的監(jiān)管是特別tough，但實(shí)際上我不覺得，我們國家這幾年CDE變化很大，非常跟國際接軌，他們以非常開放的形式會(huì)跟你討論。

　　我想說的是一方面因?yàn)楝F(xiàn)在他們很開放、寬進(jìn)嚴(yán)出，造成了感覺拿到IND就覺得很厲害了的印象。實(shí)際上業(yè)內(nèi)的人都知道IND不是以前我們想象的那么那么難，藥品獲批上市才是真正的成功。整個(gè)審批過程就是降風(fēng)險(xiǎn)的過程。關(guān)鍵的是你跟監(jiān)管溝通的時(shí)候你手上要有數(shù)據(jù)，要用科學(xué)的方法跟他討論到底有沒有增加風(fēng)險(xiǎn)、增加對(duì)患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)，只要講得通的事情我覺得他們真的能接受，我在這里也是為他們背個(gè)書。

　　蔡大慶：謝謝王總。我們的時(shí)間正好也到了，跟我剛才說得一樣，我覺得這是一個(gè)非常好的機(jī)會(huì)，我自己都還有很多的問題希望跟各位請(qǐng)教，但是時(shí)間已經(jīng)到了，再次感謝各位嘉賓，我希望有機(jī)會(huì)以后再溝通，再請(qǐng)大家在像華興這樣的場合把自己的觀點(diǎn)向大家宣傳，促進(jìn)這個(gè)行業(yè)迅速穩(wěn)健的發(fā)展。

　　謝謝各位!

　　免責(zé)聲明

　　本文內(nèi)容僅代表嘉賓立場，并不代表華興資本集團(tuán)（“華興資本”）之意見，華興資本不擔(dān)保文中信息之準(zhǔn)確性或完整性。任何人如因使用本文之材料而承受直接、間接或相關(guān)的損失，華興資本不對(duì)此等損失負(fù)任何責(zé)任。