讓AI造一款新藥有多難？

“歸去來兮”的顏寧，引發(fā)了科技圈的關(guān)注。

關(guān)注的焦點(diǎn)之一在于，有人認(rèn)為AlphaFold公布了超過350000種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型，覆蓋幾乎整個人類蛋白質(zhì)組，并表示AI已經(jīng)砸了結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的飯碗。

雖然科學(xué)家與AI各有所長，兩者并非取代關(guān)系，但這也從側(cè)面體現(xiàn)了AI在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的強(qiáng)大能力——它運(yùn)算速度快、不需要休息，曾被人詬病的預(yù)測準(zhǔn)確度也越來越高。

而這種能力被科學(xué)家移花接木到制藥行業(yè)，可用于發(fā)現(xiàn)全新的藥物研發(fā)過程，比如全球款獲批的新冠特效藥Paxlovid，便依靠晶泰科技的預(yù)測算法，僅用六周就確認(rèn)了該候選藥物的優(yōu)勢晶型。

而AI制藥，也日益為人關(guān)注。

本期「硬科技有點(diǎn)意思」欄目，我們請到了圖靈?達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任 趙宇，一起來聊聊「AI制藥」的技術(shù)路線、瓶頸與突破點(diǎn)。歡迎留言互動并分享你的觀點(diǎn)，文末有彩蛋哦～

趙宇｜中科計算技術(shù)西部研究院客座教授；圖靈?達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任。計算醫(yī)學(xué)的發(fā)起與倡導(dǎo)人之一， “計算醫(yī)學(xué)沙龍”召集人。長期深耕信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)，融合IT+BT推進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。

1.AI為制藥，并非條條通羅馬

AI制藥到底有多火？據(jù)上海國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)周發(fā)布的《2022AI制藥行業(yè)觀察報告》統(tǒng)計，從2014年至2018年，全球AI制藥領(lǐng)域的投資額增長了15倍。國外AI制藥的先行者如Exscientia、Recursion等，均在此期間成立并發(fā)展壯大。

在AI制藥的領(lǐng)域，中國公司也沒有缺席。僅2021年，國內(nèi)便有20余家AI制藥公司獲得融資，融資額近百億元。麥肯錫的報告也顯示，全球融資額前20的AI制藥公司中，有29%的資金都來自中國。中國的創(chuàng)企和資本，都是AI制藥領(lǐng)域的重要力量。

那么，為什么我們需要AI制藥呢？

一方面，生物醫(yī)藥行業(yè)素有新靶點(diǎn)缺乏驗(yàn)證，而熱門靶點(diǎn)研發(fā)扎堆的情況，這導(dǎo)致藥企做了大量重復(fù)工作。另一方面，新藥研發(fā)的周期慢、失敗率高，藥物發(fā)現(xiàn)和藥物臨床階段又要投入大量資金。

而AI制藥公司，便是用人工智能來優(yōu)化新藥研發(fā)的流程。利用強(qiáng)大的算力和算法，AI制藥公司能大大縮短藥物發(fā)現(xiàn)的周期，減低藥物發(fā)現(xiàn)階段的時間和人力成本。另外，AI還能通過機(jī)器自主學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)專家經(jīng)驗(yàn)以外的規(guī)律，優(yōu)化藥物研發(fā)流程。

《2022AI制藥行業(yè)觀察報告》數(shù)據(jù)顯示，AI能將藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究的時間將縮短接近40%，節(jié)約臨床試驗(yàn)階段約50%~60%的時間。

根據(jù)研發(fā)思路不同，AI制藥存在兩條不同的技術(shù)路線。

AI+分子

一條是以英矽智能、晶泰科技等為代表的“AI+分子”技術(shù)路線。這類公司會利用自研的算法去發(fā)現(xiàn)新的分子，并且將大量有關(guān)靶點(diǎn)、疾病、臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)投喂給算法，以預(yù)測新分子的物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)合分?jǐn)?shù)、與藥物相似的特征等屬性，挑選出據(jù)有成藥潛力的分子，帶入臨床。

以「英飛智藥」為例，該公司自研了一個基于物理模型+數(shù)據(jù)驅(qū)動的AI藥物分子設(shè)計平臺——智藥大腦（PharmaMind）。

該平臺能夠利用AI挑選出有價值和容易成藥的靶點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)，并利用知識圖譜、分子評估等技術(shù)，融合人工智能和計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的多種模型，對化合物的多維度性質(zhì)進(jìn)行評價，包括理化性質(zhì)、成藥性、可合成性，對接打分和藥效團(tuán)匹配打分等等。據(jù)「英飛智藥」的數(shù)據(jù)，該平臺的設(shè)計成功率大于20%。

▲圖片來源：英飛智藥

AI+疾病

另一條則是以Insitro、「哲源科技」等為代表的“AI+疾病”技術(shù)路線。這類公司將藥物的研發(fā)流程反了過來，先在微觀的層面找到基因和疾病的關(guān)聯(lián)，再去尋找控制基因表達(dá)、抑制疾病發(fā)作的藥物。

“AI+疾病”的制藥公司Insitro，在2019年與吉利德達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同研發(fā)治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的創(chuàng)新療法。該公司的思路簡單來說是挑選出不正常的肝臟細(xì)胞，挨個敲除基因，觀察哪個或哪幾個基因敲除后，能改善肝臟細(xì)胞的疾病表現(xiàn)，甚至使細(xì)胞恢復(fù)正常。

從技術(shù)的角度上講，這雖然能夠走通，但卻是一個非常奢侈的方案。人類23對染色體中共有2萬~3萬個基因，這些基因和基因組合的數(shù)量龐大，需要消耗大量算力執(zhí)行篩選。2021年Insitro獲得了4億美元C輪融資，但這也遠(yuǎn)不足以維持該方案的龐大開支 。

而「哲源科技」的思路與Insitro略有不同，其做法是搭建一個虛擬細(xì)胞行為算法流程，去分析、解釋變異的基因如何驅(qū)動細(xì)胞的生理活動，這些活動帶來什么影響，“這些變異基因改變細(xì)胞生理活動的走向、強(qiáng)度都能在這個流程里評估出來”。

「哲源科技」把這套流程稱作“基因組霰彈槍損傷評估流程”。人類在“出廠”前，就好像被上帝拿了把霰彈槍對每個人都開了一槍，造成了隨機(jī)的損傷，也就是基因突變。而「哲源科技」的工作，就是用算法搞清楚這些變異造成了什么全局性的生物學(xué)事件的變化。團(tuán)隊(duì)沒有直接將基因變異與疾病建模關(guān)聯(lián)，而是先研發(fā)了算法，將基因?qū)咏稻S到細(xì)胞功能事件的數(shù)字化模型，再去與疾病、藥物關(guān)聯(lián)，來提升從數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新洞見的可能性。

▲圖片來源：哲源科技

豐富的技術(shù)路線給AI制藥帶來的巨大的市場。量子位《AI制藥深度產(chǎn)業(yè)報告》顯示，2022年，國內(nèi)AI制藥市場規(guī)模為27億元人民幣，到2035年，這個數(shù)字將增長到2040億元，年復(fù)合增長率高達(dá)39.47%。

但想要開拓如此龐大的市場，AI制藥行業(yè)面前還有不少問題亟待解決。

2.洞悉疾病，AI制藥如何實(shí)現(xiàn)“三級跳”

法國制藥公司施維雅（Servier）2021年在藥學(xué)領(lǐng)域頂刊Drug Discovery Today的文章指出，AI制藥的意義在于，提高人們對疾病異質(zhì)性的理解、識別失調(diào)的分子途徑和治療靶點(diǎn)、設(shè)計和優(yōu)化候選藥物，以及評估生物信息相關(guān)的臨床療效。

實(shí)際上，現(xiàn)有的AI制藥公司很難同時滿足這四點(diǎn)。

禮來研究院發(fā)表過的一篇論文統(tǒng)計顯示，一款新藥的研發(fā)成本需要8.7億美元，在臨床前的研發(fā)成本占整體藥物研發(fā)成本的30%左右。真正耗時、燒錢，成功率又低的環(huán)節(jié)是臨床試驗(yàn)的三個階段，而這是“AI+分子”制藥公司難以觸及的。

▲圖片來源：https://doi.org/10.1038/nrd3078

行業(yè)媒體醫(yī)藥魔方文章也提到，當(dāng)下中國創(chuàng)新藥行業(yè)的根本動機(jī)發(fā)生了偏差——本質(zhì)應(yīng)該是疾病導(dǎo)向的藥物研發(fā)，多年來在中國被異化成為了分子導(dǎo)向。

用藥的是患者、開藥的是醫(yī)生。無論是否有AI的加持，創(chuàng)新藥的研發(fā)的初心都是亙久不變的，那就是關(guān)注患者和醫(yī)生的訴求——治療疾病。以“AI+疾病”驅(qū)動的制藥公司，技術(shù)路線設(shè)計的出發(fā)點(diǎn)正是為疾病建模，為患者建立特異性模型。

在諸多技術(shù)中，我們認(rèn)為基因組學(xué)、數(shù)字孿生和臨床試驗(yàn)，是在疾病導(dǎo)向視角下，最有可能解決當(dāng)下AI制藥行業(yè)瓶頸、幫助AI制藥公司實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的三個技術(shù)，它們就像三級跳，其中最基礎(chǔ)的便是基因組學(xué)。

AI+基因組學(xué)

AI制藥公司該怎么關(guān)注疾病呢？關(guān)鍵點(diǎn)之一是如何駕馭基因組學(xué)大數(shù)據(jù)。

像腫瘤這樣的復(fù)雜系統(tǒng)，擁有了從基因?qū)用娴脚R床層面的大數(shù)據(jù)，不等于掌控了腫瘤進(jìn)化、耐藥機(jī)制。擁有了海量的知識文獻(xiàn)，不等于能夠發(fā)現(xiàn)治療疾病的新靶點(diǎn)、新的藥物起效機(jī)制（MOA）。

疾病導(dǎo)向的藥物開發(fā)有三個重要環(huán)節(jié)：疾病機(jī)制研究、患者特征研究和藥物機(jī)理研究。這三個環(huán)節(jié)，哪一個都離不開基因組學(xué)的支持。

比如Insitro的方法就是利用強(qiáng)大的算力和AI的學(xué)習(xí)能力，從人類基因組學(xué)數(shù)據(jù)中找到治療疾病的靶點(diǎn)。但缺陷在于對于疾病異質(zhì)性的機(jī)制理解程度不夠，每發(fā)現(xiàn)一個疾病的靶點(diǎn)，都需要一個新的十萬人以上級別的大隊(duì)列。

而前文提到的“基因組霰彈槍損傷評估流程”，則可以將人類的胚系基因組和腫瘤基因組信息映射到上千種通路和細(xì)胞行為等功能層面，根據(jù)不同細(xì)胞功能組合發(fā)現(xiàn)并模擬腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，例如識別腫瘤不同克隆特征，預(yù)測腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化方向，明確腫瘤細(xì)胞在不同進(jìn)化階段的關(guān)鍵基因。

關(guān)鍵機(jī)制的識別是推薦新靶點(diǎn)、新適應(yīng)癥、優(yōu)勢人群、療效預(yù)測的基礎(chǔ)。若要利用好這些能力，還要引入了“三級跳”的第二級——數(shù)字孿生。

AI+數(shù)字孿生

在工程建設(shè)領(lǐng)域，有一種技術(shù)可以在云端建造一個工廠，現(xiàn)實(shí)工廠的生產(chǎn)狀況、設(shè)備詳情，甚至安全隱患都能反應(yīng)在云端的“虛擬工廠”上——這就是數(shù)字孿生技術(shù)。

在制藥領(lǐng)域，數(shù)字孿生技術(shù)也有了自己的表達(dá)，那就是生物學(xué)的數(shù)字化。早在2014年，谷歌執(zhí)行董事長Eric Schmidt在接受麥肯錫公司舊金山分公司全球資深董事James Manyika的采訪時，就將生物學(xué)的數(shù)字化作為了一項(xiàng)顛覆性技術(shù)提出。

對制藥領(lǐng)域數(shù)字孿生概念來一場考古，我們發(fā)現(xiàn)，早在2007年歐洲就已經(jīng)提出了腫瘤數(shù)字雙胞胎（THE DIGITAL TWIN IN ONCOLOGY）的概念。2011年，歐盟就曾經(jīng)資助過ContraCancrum項(xiàng)目，通過為惡性腫瘤的發(fā)展建模，在不同的生物復(fù)雜性水平上（例如血管生成、胚胎學(xué)、生物力學(xué)、醫(yī)學(xué)圖像分析等方面）更好地理解癌癥，模擬對各種治療方案的反應(yīng)。

腫瘤的數(shù)字孿生可以發(fā)展出各有特色的技術(shù)樹。

「哲源科技」要把每個患者投射成生命功能的數(shù)字孿生體。有了上千種通路和細(xì)胞行為等功能的數(shù)字化模型后，免疫、代謝、應(yīng)激、生長因子、抑制腫瘤、促進(jìn)腫瘤等等復(fù)雜的生物學(xué)事件都可以被數(shù)字化，每個生物學(xué)事件都擁有了一個“儀表盤”。每一個患者的生命功能定量化地投射到這些儀表盤上面。找準(zhǔn)基線樣本做基線數(shù)據(jù)后，每個患者的每個儀表盤上面就有了自己的專屬指示燈，哪個生命功能異常，一目了然了。

19路圍棋盤的361個落點(diǎn)，可以變幻出無數(shù)的棋路。同樣，上千條細(xì)胞內(nèi)確定性事件的數(shù)字化儀表盤可以組合模擬千變?nèi)f化的疾病發(fā)生發(fā)展情況。

擁有了這些生命功能的數(shù)字化儀表盤后，哲源的科學(xué)家們在解釋人類基因組的這些變異的功能如何影響疾病的發(fā)生發(fā)展，如何影響用藥療效方面，達(dá)到了一個相對比較自由的狀態(tài)。

針對一個具體的病，一個具體的藥，「哲源科技」的科學(xué)家們可以把用藥前后患者的上千個數(shù)字化儀表盤數(shù)據(jù)拿出來做各種組合的分析，去分析響應(yīng)患者和不響應(yīng)患者到底是哪些生命功能層面出現(xiàn)了差異，去解釋疾病，解釋藥物響應(yīng)，解釋耐藥。

AI+臨床試驗(yàn)

有了基因組學(xué)和數(shù)字孿生技術(shù)后，AI制藥公司就可以突破藥物發(fā)現(xiàn)階段、參與AI制藥久未觸達(dá)的——臨床試驗(yàn)。

由全球規(guī)模最大的生物技術(shù)行業(yè)組織之一BIO（Biotechnology Innovation Organization）、Informa Pharma Intelligence、QLS聯(lián)合發(fā)布報告顯示：過去十年，藥物開發(fā)項(xiàng)目從1期臨床到獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%。

圖片來源：《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》. Retrieved Feb, 2021, from https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020

很多情況下，臨床試驗(yàn)成功與否與臨床受試者的選擇有關(guān)。阿斯利康提出的5R框架中的第四個R就是Right patient。

一旦進(jìn)入臨床，化合物可能會因錯誤選擇給患者的劑量而失效。此外，化合物可能因機(jī)制失效而失效，即藥物靶向的機(jī)制在生理或病理生理（級聯(lián)）機(jī)制中缺乏足夠的相關(guān)性，這決定了下游的總體臨床療效。

正是深刻感受到臨床試驗(yàn)失敗之痛，在數(shù)字孿生人仿真臨床試驗(yàn)上，全球的監(jiān)管機(jī)構(gòu)甚至走在了技術(shù)之前。

數(shù)字孿生可以仿真人類相同的生理活動，當(dāng)科學(xué)家把“電子化的藥物”給虛擬人使用后，便可以在計算機(jī)上觀察藥物的效果，為藥物選擇正確的病人。

美國FDA和歐洲EMA都已建立計算機(jī)建模和仿真研究工作組。FDA認(rèn)為，雖然當(dāng)前評價產(chǎn)品安全有效性的仍然依賴實(shí)驗(yàn)室模型、動物模型和臨床數(shù)據(jù)，但未來，通過建立細(xì)胞、組織和系統(tǒng)的計算機(jī)模型較好的預(yù)測醫(yī)療產(chǎn)品的安全有效性；通過建立虛擬病人模型用于測試醫(yī)療產(chǎn)品；通過計算機(jī)模型模擬臨床試驗(yàn)方法顯示治療效果、患者特性及疾病變量的內(nèi)部關(guān)系等將成為主要方法。

「哲源科技」在PD-1/PD-L1單抗領(lǐng)域就模擬了臨床試驗(yàn)，根據(jù)幾百例真實(shí)患者數(shù)據(jù)，得出藥物敏感和耐藥特征，并在2萬例以上數(shù)字孿生病人庫進(jìn)行大規(guī)模模式識別和仿真，完成了31個癌種的PD-1/PD-L1單抗單藥響應(yīng)情況的預(yù)測。值得一提的是，「哲源科技」的團(tuán)隊(duì)不僅對響應(yīng)不響應(yīng)做了二分法的判斷，而且對每一個腫瘤病理型的4種臨床響應(yīng)情況（完全緩解CR、 部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進(jìn)展PD）分別進(jìn)行了預(yù)測。與目前國內(nèi)各家藥廠普遍獲批的適應(yīng)癥做對照，確實(shí)可以獲得與實(shí)際臨床試驗(yàn)相似的結(jié)果。

數(shù)字孿生技術(shù)能讓治病也變得“千人千面”。

「哲源科技」已經(jīng)掌握的臨床試驗(yàn)仿真技術(shù)能力，可以為PD-1/PD-L1抑制劑提供更加精準(zhǔn)的研發(fā)策略：

1.為PD-1/PD-L1抑制劑選擇差異化的適應(yīng)癥或人群特征；

2.為目標(biāo)適應(yīng)癥提供全新的機(jī)制性生物標(biāo)志物，精準(zhǔn)入組適用患者；

3.為目標(biāo)適應(yīng)癥評估耐藥情況，并基于耐藥機(jī)制精準(zhǔn)推薦聯(lián)用方案，最大化可獲益患者范圍；

4.在臨床試驗(yàn)早期階段建立特異性藥敏模型，幫助在后續(xù)的臨床試驗(yàn)階段落地藥物的伴隨診斷方案。

3.你的人生分岔口，AI都幫你想好了

沒有人能拒絕AI制藥的美好前景。

無論是為了解決人類重大疾病，攻克新冠肺炎、艾滋病這樣缺乏特效藥的疾病，還是為了降低藥企的研發(fā)成本，讓患者用到更便宜的藥物，我們都希望AI制藥項(xiàng)目能盡快產(chǎn)業(yè)化。

人們總說“人生如棋”。實(shí)際上，我們每個人生來都是一盤殘局，接下來如何走棋，事關(guān)生老病死。我們希望AI制藥能運(yùn)用“千人千藥”的能力，幫助每一個人贏得“這場棋局”。

參考文獻(xiàn)：

1.上海證券報《8年，15倍！AI制藥，新風(fēng)口！》

2.Artificial intelligence-enhanced drug design and development:Toward acomputational precision medicine

3.《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》

4.申港證券《從風(fēng)險識別出發(fā)挖掘創(chuàng)新藥投資機(jī)遇》