“乙類乙管”后，新一代口服特效藥恩賽特韋或成中國抗疫新利器

“乙類乙管”后，保障新冠口服藥的充足供應(yīng)將成為常態(tài)化防控中的關(guān)鍵舉措之一，因?yàn)樾鹿诳诜幓蛟S將成為感冒藥一般的存在。而實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，價(jià)格親民、安全性良好、供應(yīng)穩(wěn)定、容易獲得是必要條件，也是未來決定哪款新冠口服藥能脫穎而出的關(guān)鍵要素。

近日，國家衛(wèi)健委公告，自2023年1月8日起，解除新冠的甲類管控，改為實(shí)施“乙類乙管”的方案；叫了三年的新冠肺炎，正式改名為“新型冠狀病毒感染”。

在第一波疫情當(dāng)中，盡管大多數(shù)人靠著布洛芬、對乙?；狈拥韧藷幎冗^了從陽到陰的療程，但民眾的感知和科學(xué)證據(jù)都無法證明，這些藥能有效降低病毒載量，并改善新冠感染的五類主要癥狀：鼻塞/流涕、喉嚨酸痛、咳嗽、發(fā)熱和疲倦，從而縮短患者“轉(zhuǎn)陰”的時(shí)間。

普通感冒藥“一藥難求”的囤貨背后，暴露的其實(shí)是民眾對于新冠“對癥”藥物的迫切需求。國家藥監(jiān)局多次表示，要“加快新冠肺炎臨床診療急需藥品的審評審批”。據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，包括鹽野義的Ensitrelvir（恩賽特韋）和先聲的SIM0417在內(nèi)的多款新冠特效藥臨近了獲批階段。而對于二級市場的投資者而言，新冠口服藥任何一個(gè)消息的更新，都將成為最牽引神經(jīng)的一個(gè)板塊。

/ 01 /副作用更小，安全性更優(yōu) 鹽野義恩賽特韋或成黑馬

除老藥新用外，據(jù)統(tǒng)計(jì)截至11月底全球已有5款新冠口服藥獲批上市。這些已經(jīng)通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的新冠口服藥主要有3CL蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑（RdRp）兩種機(jī)制。輝瑞的P藥（Paxlovid）和默沙東的M藥（Molnupiravir）分別是兩種技術(shù)流的代表。

在國產(chǎn)新冠藥中，RdRp機(jī)制的產(chǎn)品進(jìn)展最快，3CL蛋白酶候選產(chǎn)品處于大面積臨床當(dāng)中。目前已在中國獲得附條件批準(zhǔn)的新冠口服藥有，真實(shí)生物的阿茲夫定片（RdRp機(jī)制）和輝瑞的P藥（3CL蛋白酶機(jī)制）。加上11月底在日本獲批的新藥Ensitrelvir（恩賽特韋，由鹽野義研發(fā)）以及國產(chǎn)3CL新冠藥，也在中國臨近獲批階段，將能有效補(bǔ)充市場缺口。那么，這些新冠藥究竟孰優(yōu)孰劣？

受益于先發(fā)優(yōu)勢，P藥是當(dāng)前市場上應(yīng)用最為廣泛的新冠口服藥，但其“缺陷”也較為明顯，包括在適應(yīng)證人群的覆蓋、安全性以及價(jià)格上都有改善的空間。這些局限性也給新冠口服藥的后來者了留下了想象空間，比如被專家認(rèn)定為從療效和安全性綜合考慮最優(yōu)的口服藥——恩賽特韋，成為其中的一匹黑馬。

首先從適用人群上，P藥附條件批準(zhǔn)用于伴有重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠感染者，而恩賽特韋在日本獲批的適應(yīng)證沒有類似的限制條件，在患者確診感染的初期就可投入使用。這意味著恩賽特韋將擁有更廣泛的受眾群體，尤其在奧密克戎病毒占主導(dǎo)的背景下，輕中癥患者比例占了大多數(shù)。

“適應(yīng)證人群小”是P藥類新冠藥目前的一大遺憾。華創(chuàng)研究表示，目前Paxlovid已獲批的適應(yīng)證人群相對較小，而在更大的適應(yīng)證中，其III期臨床中期分析又未達(dá)到癥狀緩解的主要終點(diǎn)。因而在嚴(yán)格的處方條件下，P藥真正意義上適用的人群有限。

其次從療效上看，“恩賽特韋是第一個(gè)同時(shí)顯示出癥狀改善和抗病毒作用的口服新冠藥物。”鹽野義提交的材料中寫道。根據(jù)鹽野義披露的III期臨床結(jié)果，恩賽特韋在日本、韓國、越南入組的1821名輕癥至中癥患者中，無論是否接種了疫苗，無論是否有高危因素，5個(gè)典型特征癥狀（鼻塞/流涕、喉嚨酸痛、咳嗽、發(fā)熱和疲倦）均有明顯改善，癥狀消失（167.9小時(shí) vs 192.2 小時(shí)，p=0.04），達(dá)到了主要終點(diǎn)。同時(shí)在次要終點(diǎn)病毒轉(zhuǎn)陰率上也顯著優(yōu)于安慰劑。

P藥已獲批適應(yīng)證選擇的主要終點(diǎn)是住院率，與安慰劑相比P藥將住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。在更大的適應(yīng)證上，Paxlovid還開展了一項(xiàng)II/III期臨床（EPIC-SR試驗(yàn)），該臨床針對未接種疫苗的成年人以及具有一種或多種進(jìn)展為重癥疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的已接種疫苗成年人，主要終點(diǎn)選擇了癥狀緩解。但不幸的是，今年6月該試驗(yàn)由于未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的癥狀緩解而宣告失敗。

前述研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為，相比于降低住院風(fēng)險(xiǎn)，將癥狀緩解作為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)難度較大。一旦能夠達(dá)到臨床癥狀緩解的終點(diǎn)，就意味著產(chǎn)品優(yōu)于輝瑞Paxlovid，歐美市場商業(yè)化有望大獲成功。因此，癥狀緩解可能成為未來新一代新冠藥物III期臨床試驗(yàn)的最佳選擇。

最后從安全性來看，P藥需要使用利托那韋作為增強(qiáng)劑，或存在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，而恩賽特韋沒有增強(qiáng)劑利托那韋帶來的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)依從性將更佳。在FDA的藥物事實(shí)陳述（Fact sheet）中，關(guān)于P藥的警示內(nèi)容還有肝毒性（使用利托那韋的患者曾出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎、黃疸等癥狀），HIV-1藥物抗藥性（導(dǎo)致 HIV-1 產(chǎn)生對 HIV 蛋白酶抑制劑的抵抗性）等。

/ 02 /供應(yīng)鏈迅速國產(chǎn)化，保障供應(yīng)穩(wěn)定性

“乙類乙管”后，防控的關(guān)鍵舉措之一在于保障新冠口服藥的充足儲備。

于普通民眾而言，當(dāng)下的新冠口服藥面臨著價(jià)格昂貴、難以獲得的雙重困境。據(jù)了解，P藥在醫(yī)院里通過醫(yī)生處方開藥是2980元/盒，使用醫(yī)保后是2300元。而在一些代購渠道，它被賣到了8000多元/盒。盡管價(jià)格如此高昂，P藥仍然處于經(jīng)常性缺貨狀態(tài)，不管是醫(yī)院還是代購，想要買到P藥難度都不小。國產(chǎn)的阿茲夫定價(jià)格相對親民，但也常處于缺貨狀態(tài)。

人們無疑希望更多的新冠口服藥的批準(zhǔn)來補(bǔ)充這些缺口，無論是進(jìn)口新藥還是國產(chǎn)新藥。有接近鹽野義的人士稱，由于不需要增強(qiáng)劑，獨(dú)立的口服藥恩賽特韋對應(yīng)的成本和價(jià)格都將會更低一些。另一方面，在供應(yīng)鏈方面，鹽野義表示愿意將從原料到生產(chǎn)全流程在中國實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化，這樣不僅可以最大程度保障供應(yīng)，解決因供應(yīng)鏈導(dǎo)致的供應(yīng)不穩(wěn)定性，而且也能降低成本以提升患者的可及性。

短缺背后還存在一種質(zhì)疑的聲音——關(guān)于新冠藥的價(jià)值幾何。多位受訪者表示，新冠特效藥尤其是小分子藥通過抑制病毒粒子內(nèi)部的 RdRp和3CL蛋白酶發(fā)揮作用，對病毒突變不敏感，大多對奧密克戎等多種變體仍具有抑制作用，能成為常態(tài)化防控的有力武器。

加上小分子藥口服這一便利性，能極大地緩解國內(nèi)醫(yī)療資源壓力，業(yè)內(nèi)對其仍寄予厚望，并認(rèn)為是新冠投資主線上的最后一根稻草。包括高盛在內(nèi)的多家機(jī)構(gòu)曾預(yù)計(jì)，在一般情況下，新冠口服藥市場規(guī)模有望達(dá)到150億美元~200億美元。最樂觀的估算區(qū)間甚至高達(dá)1800億元~3000億元，最為謹(jǐn)慎的估計(jì)市場空間也能達(dá)到800億元。

那么究竟誰能從中脫穎而出，獲得更多的市場份額呢？多位受訪者對E藥經(jīng)理人表示，未來新冠口服藥的競爭，首要還是看療效。在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，則比拼適應(yīng)證覆蓋人群、商業(yè)化、渠道和藥物本身的性價(jià)比等諸多要素。當(dāng)然新冠病毒的變異也會影響銷售預(yù)期。

以適應(yīng)證覆蓋人群這一因素來分析，隨著新冠病毒的進(jìn)化，主流毒株已從“高毒性、相對較低傳染性”的原始株型進(jìn)化為“低毒性、但傳染性極強(qiáng)”的奧密克戎。根據(jù)病毒進(jìn)化理論，病毒長期的進(jìn)化方向是毒性降低，傳染性增強(qiáng)，以保證宿主能夠傳染更多的人群。

“奧密克戎的變異帶來了對人體的免疫逃逸現(xiàn)象，所以傳染性很強(qiáng)，最新的毒株R0系數(shù)可以達(dá)到22，也就是一個(gè)人可以傳22個(gè)人。目前中國主要流行的BA.4、BA.5和BF.7等傳播很快，這種情況下，再強(qiáng)的防控也很難完全切斷其傳播鏈?！辩娔仙秸f。

綜上來看，能夠較快速降低傳染性、安全性更佳的恩賽特韋或許有望脫穎而出，進(jìn)一步成為國內(nèi)新冠口服藥中的“潛力股”。接下來的問題是，誰會來負(fù)責(zé)這款潛力新冠藥的商業(yè)化落地？因?yàn)檫@一目標(biāo)對象將相當(dāng)程度上影響著小分子新冠藥的市場格局。

回顧百年流感史，真正終結(jié)流感的手段其實(shí)是“流感疫苗+口服特效藥”的防治組合。新冠大流行三年，我們經(jīng)歷了從“新冠肺炎”到“新冠感染”的歷程，而我們的新冠藥物開發(fā)也經(jīng)歷了從無到有、從有到優(yōu)的兩個(gè)階段，在眾多醫(yī)藥人的努力下，新冠口服藥終將成為民眾觸手可及的藥物，醫(yī)藥行業(yè)的冬天也終將過去，春天必將到來。我們感謝所有醫(yī)藥人的付出！