百億RSV疫苗市場(chǎng)預(yù)開啟，三葉草生物拔得自研RSV疫苗研發(fā)頭籌

今年的醫(yī)藥行業(yè)二級(jí)投資風(fēng)格與往年大不相同，往年以行業(yè)性投資機(jī)會(huì)為主，今年則呈現(xiàn)大單品輪動(dòng)的走勢(shì)，從痛風(fēng)、減肥、自免、脫發(fā)再到阿爾茨海默病，每一個(gè)主題投資都涌現(xiàn)出一批大牛股。那么下一個(gè)醫(yī)藥大單品投資機(jī)會(huì)在哪？

醫(yī)藥行業(yè)細(xì)分領(lǐng)域眾多，想必創(chuàng)新藥是諸多投資者的首選，但自2015年我國(guó)藥政改革開始后，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境更加開放、競(jìng)爭(zhēng)方式也由以往后端的商業(yè)化推廣往前端的靶點(diǎn)選擇、臨床開發(fā)等環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)移，創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)更加激烈和全方位。而反觀疫苗領(lǐng)域，一方面，疫苗自帶創(chuàng)新性質(zhì)，另一方面目前國(guó)內(nèi)疫苗領(lǐng)域仍有諸多尚未上市的大品種，例如市場(chǎng)關(guān)注度極高的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，一旦這類疫苗有所進(jìn)展，必然又將掀起一場(chǎng)醫(yī)藥主題投資熱度。

近日，三葉草生物（02197）在上海舉辦了RSV疫苗企業(yè)交流會(huì)，現(xiàn)場(chǎng)超一百多位機(jī)構(gòu)投資者和多家國(guó)內(nèi)券商分析師團(tuán)隊(duì)參加了此次線下交流活動(dòng)，不難看出市場(chǎng)對(duì)RSV疫苗這一大單品的高度關(guān)注。

那么RSV疫苗是什么？市場(chǎng)又為何高度重視這個(gè)疫苗品種？國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局又如何？

百億RSV疫苗，國(guó)內(nèi)尚且空白一片

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，RSV是一種副黏病毒科肺炎病毒，1956年從黑猩猩呼吸道中首次分離，主要通過飛沫和密切接觸傳播，傳染性強(qiáng)，癥狀類似流感但還包括發(fā)熱、咳嗽、胸痛、哮喘、呼吸困難等更嚴(yán)重的并發(fā)癥。主要易感人群是老人和嬰幼兒，由于RSV主要影響的是下呼吸道，是導(dǎo)致肺炎和細(xì)支氣管炎的常見原因，因而發(fā)病癥狀兇險(xiǎn)，致死率高。

RSV病毒感染流行于秋季至晚春季，有時(shí)夏季亦可見，病毒潛伏期約2至8天，病毒脫落期一般為3至7天，但幼兒可長(zhǎng)達(dá)2至3周，故對(duì)嬰幼兒較易造成流行，感染的嬰幼兒常需住院治療。據(jù)《柳葉刀》估計(jì)，2019年全球5歲以下兒童中約有3300萬RSV-ALRTI（RSV病毒感染伴隨急性下呼吸道感染癥狀）病例，并導(dǎo)致其中約360萬兒童住院以及10萬兒童死亡。根據(jù)灼識(shí)咨詢預(yù)計(jì)，2032年全球5歲以下兒童RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)將達(dá)到3707萬人，其中中國(guó)兒童病例約有290萬人。2022年全球65歲及以上老年人RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)為860萬人，中國(guó)為220萬人；預(yù)計(jì)2032年，全球65歲及以上老年人RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)將達(dá)到1150萬人，中國(guó)將達(dá)到290萬人。

與很多病毒一樣，RSV感染長(zhǎng)期缺乏有效防治手段，兒童和老年人等高危人群感染后治療方法以對(duì)癥治療和廣譜抗病毒治療為主。RSV感染給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的所有領(lǐng)域都帶來巨大負(fù)擔(dān)，包括門診、急診和住院醫(yī)療資源消耗。據(jù)Meta分析估計(jì)，2017年全球用于管理5歲以下兒童RSV感染的直接醫(yī)療費(fèi)用約為48.2億歐元，其中約55%為住院費(fèi)用。RSV的急性感染以及長(zhǎng)期并發(fā)癥的管理都將對(duì)社會(huì)、醫(yī)療和家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

根據(jù)一項(xiàng)發(fā)表于The Journal of Infectious Diseases的分析，2021年美國(guó)RSV的總體直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)估計(jì)為12億美元。對(duì)于國(guó)內(nèi)家庭來說，2020年Lancet Respir Med刊登的一篇文章測(cè)算，每例住院患兒的平均治療成本為8846元，包括住院費(fèi)用5066元、住院相關(guān)非藥物費(fèi)用2255元、間接費(fèi)用1525元。放置在2021年全國(guó)居民人均可支配收入3.51萬元中，占比超過25%。

從首次發(fā)現(xiàn)RSV病毒至今已超過60年，但全球尚無有效的治療藥物上市。兒童和老年人等高危人群感染后發(fā)病癥狀兇險(xiǎn)，致死率高，因此，如何有效預(yù)防RSV病毒感染成為關(guān)鍵。需注意，自然感染RSV無法誘導(dǎo)針對(duì)保守免疫原的長(zhǎng)期免疫記憶反應(yīng)，RSV免疫預(yù)防需要依靠被動(dòng)預(yù)防（抗體藥物）或主動(dòng)預(yù)防（預(yù)防性疫苗）來實(shí)現(xiàn)。

對(duì)于RSV疫苗的探索始于19世紀(jì)60年代，起初Pfizer研發(fā)了福爾馬林滅活的RSV疫苗（FI-RSV），利用Vero細(xì)胞擴(kuò)增病毒樣本+甲醛滅活，通過2/3劑次免疫程序。但在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)I-RSV疫苗不但沒能預(yù)防患兒感染RSV病毒，反而導(dǎo)致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重（ERD）。此后試驗(yàn)中，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。在此之后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，RSV疫苗的研發(fā)幾乎停滯不前。

直到2013年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)RSV表面的F蛋白有助于將病毒和宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合在一起，從而使病毒感染宿主細(xì)胞，融合前(Pre-F)蛋白結(jié)構(gòu)解析后，以融合前(pre-F)構(gòu)象為基礎(chǔ)的RSV疫苗研發(fā)進(jìn)入加速發(fā)展階段。目前全球在研RSV疫苗達(dá)60余款，2023年GSK和Pfizer的兩款RSV疫苗分別獲批用于老年人預(yù)防RSV感染，Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨床已達(dá)到主要終點(diǎn)。

直到2013年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)RSV表面的F蛋白有助于將病毒和宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合在一起，從而使病毒感染宿主細(xì)胞，融合前(Pre-F)蛋白結(jié)構(gòu)解析后，以融合前(pre-F)構(gòu)象為基礎(chǔ)的RSV疫苗研發(fā)進(jìn)入加速發(fā)展階段。目前全球在研RSV疫苗達(dá)60余款，2023年GSK和Pfizer的兩款RSV疫苗分別獲批用于老年人預(yù)防RSV感染，Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨床已達(dá)到主要終點(diǎn)。

2023年GSK的Arexvy（老年人）和Pfizer的Abrysvo（老年人、孕婦）相繼獲批上市后，商業(yè)化表現(xiàn)十分優(yōu)異。2023 Q3是Arexvy及Abrysvo首個(gè)銷售季度，Arexvy實(shí)現(xiàn)營(yíng)收7.09億英鎊（約8.70億美元），全年銷售指引9~10億英鎊；Abrysvo實(shí)現(xiàn)營(yíng)收3.75億美元。很可能獲批的全球第三款RSV疫苗來自Moderna，已經(jīng)高調(diào)宣布預(yù)計(jì)其2024年3季度才能實(shí)現(xiàn)完整季度銷售的RSV候選疫苗明年全球銷售將達(dá)到10億美元。這樣的市場(chǎng)表現(xiàn)遠(yuǎn)超業(yè)界和資本市場(chǎng)預(yù)期，也力證了該領(lǐng)域的疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療需求。

我國(guó)為全球合胞病毒流行高發(fā)國(guó)家之一，針對(duì)RSV病毒感染的預(yù)防，一直是一項(xiàng)重要但未被滿足的醫(yī)療需求。

根據(jù)沙利文分析，我國(guó)由于RSV感染引起的急性下呼吸道感染的發(fā)病率約為3.1%，目前在研RSV疫苗主要針對(duì)老年人，隨著中國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，未來潛在需求人群持續(xù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2030年潛在需求人群將達(dá)到2968萬人。

過硬的技術(shù)實(shí)力，三葉草生物RSV疫苗有望成為潛在最佳

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，在研RSV疫苗較少，且均處于早期階段。目前國(guó)內(nèi)RSV在研疫苗的企業(yè)有艾棣維欣、智飛生物、康泰生物、沃森生物/藍(lán)鵲生物、艾美疫苗、三葉草生物、石藥集團(tuán)等。

國(guó)外企業(yè)在本土有進(jìn)展的包括Sanofi的Beyfortus（2023年5月國(guó)內(nèi)提交NDA申請(qǐng)）、Merck的Clesrovimab（Ph2b/3，國(guó)內(nèi)2023年7月完成450人入組）、GSK的Arexvy（國(guó)內(nèi)獲批三期臨床批件）。 但是國(guó)際RSV疫苗進(jìn)入中國(guó)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化還需要至少2-3年時(shí)間，本土企業(yè)RSV疫苗開發(fā)雖然剛起步，但毫無疑問，都將充分利用這2-3年的時(shí)間窗口力爭(zhēng)開發(fā)出高效安全的國(guó)產(chǎn)RSV疫苗。

從技術(shù)路線來看，全球范圍內(nèi)已上市的RSV疫苗是以重組蛋白路徑為主，mRNA技術(shù)路線的代表Moderna的RSV疫苗也預(yù)計(jì)在2024年上半年獲批。盡管RSV疫苗的研發(fā)壁壘很高，但國(guó)內(nèi)不同路線的各家疫苗企業(yè)都在躍躍欲試。

目前國(guó)內(nèi)RSV疫苗中以重組蛋白為路徑的有多家創(chuàng)新疫苗企業(yè)，其中進(jìn)展較迅速的是艾棣維欣以及三葉草生物。艾棣維欣采用G蛋白亞單位疫苗，而三葉草生物則應(yīng)用其創(chuàng)新獨(dú)有的全人源蛋白質(zhì)三聚體化(Trimer-Tag)技術(shù)和差異化的突變策略，旨在開發(fā)安全有效的融合前F蛋白(Pre-F)的二價(jià)RSV候選疫苗SCB-1019。

值得一提的是，在疫情期間，三葉草生物基于Trimer-Tag技術(shù)平臺(tái)成功開發(fā)新冠疫苗，該產(chǎn)品的商業(yè)化上市使得Trimer—Tag技術(shù)平臺(tái)得到了全面驗(yàn)證。據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解到，早在2020年初，三葉草生物便著手開發(fā)二價(jià)RSV疫苗，目前成功開發(fā)出高度穩(wěn)定的，接近于天然序列和天然融合前F(Pre-F)結(jié)構(gòu)的三聚體抗原，并已經(jīng)申請(qǐng)專利。得益于其全人源的蛋白質(zhì)三聚體化 (Trimer-Tag) 技術(shù)平臺(tái)，加之成功研發(fā)商業(yè)化疫苗的寶貴經(jīng)驗(yàn)，三葉草生物希望通過加速自研RSV候選疫苗SCB-1019，成為中國(guó)自研RSV疫苗龍頭疫苗廠商。從目前公司完成的臨床前試驗(yàn)來看，三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019展現(xiàn)出四個(gè)特點(diǎn)：

首先，SCB-1019具備優(yōu)異的臨床前數(shù)據(jù)。在臨床前試驗(yàn)中頭對(duì)頭比較已商業(yè)化的兩款RSV疫苗，SCB-1019展現(xiàn)了更高的中和抗體和更高質(zhì)量的抗體水平。在免疫原性實(shí)驗(yàn)中，同等劑量情況下，SCB-1019誘導(dǎo)的針對(duì)A和B兩個(gè)RSV株系的中和抗體水平都是已商業(yè)化兩款RSV疫苗的約2倍；同時(shí)SCB-1019誘導(dǎo)的中和抗體比值超過兩個(gè)已商業(yè)化RSV疫苗約10倍。顯示出SCB-1019有潛質(zhì)成為全球更高效的候選RSV疫苗競(jìng)品。

其次，SCB-1019候選疫苗預(yù)計(jì)不會(huì)誘導(dǎo)預(yù)存免疫，有望滿足年度、季節(jié)性接種的需求。與季節(jié)性流感疫苗類似，RSV疫苗也需要每年重復(fù)接種，因此年度、季節(jié)性接種對(duì)RSV感染的有效保護(hù)不言而喻。目前有已獲批的RSV疫苗可能因?yàn)榧夹g(shù)原因誘導(dǎo)了預(yù)存免疫，則可能導(dǎo)致后續(xù)接種無效。例如GSK獲批的單價(jià)RSV-A疫苗Arexvy，在其全球III期臨床試驗(yàn)中，觀察到接種第1劑12個(gè)月后，繼續(xù)接種第2劑的保護(hù)效力無效，且很難誘導(dǎo)其中和抗體水平增強(qiáng)。這可能同其三聚體化技術(shù)有關(guān)，因?yàn)榉侨嗽吹腡4Foldon可能會(huì)誘導(dǎo)預(yù)存免疫，導(dǎo)致針對(duì)融合前F(Pre-F)免疫應(yīng)答的干擾。三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019得益于全人源的蛋白質(zhì)三聚體化(Trimer-Tag)技術(shù)，基于過往開發(fā)疫苗的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，未曾觀察到產(chǎn)生預(yù)存免疫的現(xiàn)象，因而極具潛力可滿足RSV疫苗需要年度、季節(jié)性加強(qiáng)的接種需求。

安全性是疫苗接種的重要考慮因素，尤其RSV疫苗的主要目標(biāo)人群是老年人和嬰幼兒。輝瑞、GSK（使用了水包油乳化佐劑)和Moderna不同廠商的RSV疫苗產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)中已觀察到明顯安全性和耐受性的差異，而三葉草生物的SCB-1019將不采用水包油乳化佐劑，或可顯示優(yōu)異的安全性和耐受性特點(diǎn)，有望成為潛在行業(yè)最佳的安全性和耐受性。

最后，二價(jià)RSV疫苗有更好的免疫廣譜性。RSV病毒有A和B兩個(gè)亞型，在流行季通常出現(xiàn)A和B交替或同時(shí)流行的現(xiàn)狀。GSK獲批的單價(jià)RSV-A疫苗Arexvy在其III期臨床試驗(yàn)中觀察到針對(duì)RSV-B的保護(hù)力和保護(hù)持久性較差。同時(shí)另一家美國(guó)藥企Icosavax的單價(jià)RSV-A疫苗也在其全球Ib期臨床中也同樣觀察到針對(duì)RSV-B的中和抗體水平和其持久性較差。因此，高效的RSV疫苗必須具備能夠針對(duì)兩種病毒亞型的免疫學(xué)廣度，并能誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜且持久的中和反應(yīng)。

結(jié)語

綜合來看，RSV作為百億大品種，未來幾年內(nèi)，國(guó)內(nèi)外疫苗企業(yè)都將聚焦在RSV疫苗這一大單品的研發(fā)上，但RSV疫苗研發(fā)壁壘極高，成功開發(fā)安全有效的RSV疫苗道阻且長(zhǎng)。據(jù)悉，三葉草生物已加速在中國(guó)和全球推動(dòng)SCB-1019疫苗的臨床申報(bào)和開發(fā)，公司預(yù)計(jì)2024年上半年進(jìn)入臨床I期。憑借獨(dú)創(chuàng)且成熟的Trimer-Tag技術(shù)平臺(tái)，三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019有望成為行業(yè)潛在最佳，并在國(guó)產(chǎn)疫苗開發(fā)中處于領(lǐng)先梯隊(duì)，成為具備全球同類產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力的中國(guó)自研RSV疫苗領(lǐng)軍者。