全球MASH首藥獲批引燃千億市場可關注眾生藥業(yè)等國內進度領先企業(yè)

3月14日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布FDA加速批準Resmetirom（商品名，Rezdiffra）上市，Resmetirom是一款甲狀腺激素受體THR-β選擇性激動劑，用于治療中重度肝纖維化（F2-F3期）的MASH患者。

這是首款獲得FDA批準的MASH領域新藥，填補了該領域在全球長達四十余年的空白，也正式揭開了千億藍海的序幕。截至3月15日收盤，Madrigal錄得股價270.370美元，市值53億美元。

臨床數據出色 首個達到FDA提出的兩個主要終點

Resmetirom主要通過激活肝臟內甲狀腺激素受體THR-β，從而促進脂肪分解代謝、減少脂肪堆積。該藥物先后獲得了FDA突破性療法、快速通道和優(yōu)先審評的資格，并成功在2024年3月14日通過了“加速審批”程序，成為了這一領域的“first-in-class”首創(chuàng)藥物。

今年2月，Resmetirom在著名醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上公布了臨床III期臨床試驗的積極結果，III期試驗達到了兩個主要終點：更多接受resmetirom治療的患者獲得MASH癥狀緩解，非酒精性脂肪肝活動評分（NAS）降低≥2分，且肝纖維化無惡化；以及肝纖維化至少改善一個階段，且NAS無惡化。也就是說，THR-β靶點能夠達到一次用藥，獲得兩個MASH中關鍵癥狀改善終點，包括降低炎癥，改善肝纖維化。除了兩項主要終點外，還達到了多個次要終點，包括與基線相比肝酶水平統(tǒng)計學顯著減少。

據了解，Rezdiffra將于4月上市，并設立援助項目幫助無保險患者。投行Evercore ISI分析師Liisa Bayko估計Rezdiffra巔峰時期的年銷售額將超過50億美元。

全球醫(yī)藥巨頭爭相布局 多項熱門靶點有進展突破

弗若斯特沙利文預測，到2025年全球MASH藥物市場將達到107億美元，2030年達到322億美元，期間復合年化增長率高達41.8%和24.6%，市場空間極為龐大。行百里者半九十，由于MASH發(fā)病機理復雜且FDA對臨床終點認定極其嚴格，多家國際藥企均中途折戟。

目前，全球范圍內針對MASH的新藥方向主要圍繞糖代謝、脂類代謝、膽固醇代謝、抗炎、抗纖維化5類，涵蓋20多個靶點。近期GLP-1（胰高血糖素樣肽）、FASN（脂肪酸合成酶）抑制劑、THR-β（甲狀腺激素受體-β）激動劑等靶點均有新的研發(fā)進展。

因顯著降糖減重效果而備受關注的GLP-1類藥物近期迎來研發(fā)新進展。今年2月，禮來和勃林格殷格翰分別宣布其在研的雙重激動劑tirzepatide和survodutide在治療MASH的II期臨床試驗中獲得積極頂線數據。其中，接受最高劑量tirzepatide治療的患者中，73.9%達到試驗的主要終點，在接受治療52周MASH癥狀消除并且肝纖維化沒有惡化；接受survodutide治療48周后，83%患者實現MASH癥狀組織學改善且纖維化沒有惡化。

除此，今年1月Sagimet Biosciences宣布其在研口服FASN抑制劑denifanstat用于治療MASH的IIb期臨床取得頂線結果。

眾生藥業(yè)等國內研發(fā)進度領先的藥企值得期待

國內方面，多家藥企積極布局MASH領域，包括正大天晴、眾生藥業(yè)、雅創(chuàng)醫(yī)藥、歌禮制藥、拓臻生物等，目前進入臨床階段的管線超過20款。

值得一提的是，眾生藥業(yè)（002317.SZ）進入治療MASH等代謝疾病方面一類創(chuàng)新藥時間較早，針對代謝性疾病因復雜多樣、病程較長的特點，目前已布局多項不同作用機制的創(chuàng)新藥，處于不同的研發(fā)階段。

其中，眾生藥業(yè)ZSP1601為泛磷酸酯酶抑制劑（pan-PDE），是國內第一個獲批臨床用于MASH治療的小分子創(chuàng)新藥物，作用機制新穎。ZSP1601的Ib/IIa期臨床研究結果已于2023年10月發(fā)表在Nature communications期刊上。結果顯示，在僅服藥28天的療程下，ZSP1601在炎癥、肝臟脂肪、纖維化等多個指標獲得積極的結果。高劑量組較安慰劑能顯著降低NAFLD患者的ALT>49%，有89%的患者ALT水平較基線下降超過30%；高達44.4% 患者的ALT 恢復到正常水平；可以同時顯著降低AST水平、顯著降低肝臟脂肪含量；影響NAFLD和肝纖維化消退的主要非侵入性生物標志物顯著減少。該項目目前正在開展IIb期臨床研究。

RAY1225注射液是眾生藥業(yè)研發(fā)的、具有全球自主知識產權的創(chuàng)新結構多肽藥物，屬于長效GLP-1類藥物，具有GLP-1受體和GIP受體雙重激動活性，擬用于降糖、減肥、代謝綜合征等多種代謝性疾病的治療，目前處于II期臨床試驗階段。RAY1225注射液I期臨床試驗，在盲態(tài)數據下，與同靶點藥物替爾泊肽（Tirzepatide）I期臨床藥代動力學的結果對比，提示RAY1225注射液半衰期約為替爾泊肽的2倍，同等劑量下暴露量更高，未來臨床使用上有望實現2周給藥一次。

此外，眾生藥業(yè)代謝性疾病在研管線產品還包括ZSP0678、RCYM001、RAY001，這些項目作用于不同靶點，未來可能成為代謝性疾病聯(lián)合用藥治療的基石，市場前景巨大。

根據弗若斯特沙利文報告，預計到2030年中國MASH患病人數將加速增長至5550萬人，相關市場規(guī)模將以61.4%的復合年增長率達到355億元人民幣。美股Madrigal Pharmaceuticals公司憑借這一款待上市的新藥市值已近400億元人民幣，眾生藥業(yè)等國內創(chuàng)新藥企業(yè)的市場空間已逐步打開，后續(xù)發(fā)展更值得期待。

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