技術(shù)迭代，重組技術(shù)有望開辟肉毒素新時代

肉毒素作為一種神經(jīng)毒素，被廣泛應(yīng)用于除皺、塑形等醫(yī)美領(lǐng)域，以及神經(jīng)、康復(fù)、泌尿等臨床治療領(lǐng)域，且適應(yīng)癥仍在不斷探索擴(kuò)大中。根據(jù)ISAPS發(fā)布的Global Survey 2023數(shù)據(jù)，2023年全球共進(jìn)行肉毒素注射約888萬例，占非手術(shù)醫(yī)美的46.3%，位居醫(yī)美非外科手術(shù)處理類榜首。

目前，全球上市的肉毒素產(chǎn)品主要為天然A型肉毒素，市場主要被BOTOX?、Dysport?、XEOMIN?、Letybo?、NABOTA?、衡力?等幾大產(chǎn)品占據(jù)。隨著重組蛋白技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)過肉毒素領(lǐng)域科學(xué)家和研發(fā)專家多年探索，重組A型肉毒素開發(fā)獲得成功并已推進(jìn)到臨床。重組A型肉毒素憑借其高純度、低生物風(fēng)險、低免疫風(fēng)險、高生產(chǎn)效率、低成本等優(yōu)勢，有望帶領(lǐng)肉毒素行業(yè)進(jìn)入新時代。

01 肉毒素市場較為集中，產(chǎn)品創(chuàng)新發(fā)展加速

目前全球肉毒素市場集中，呈現(xiàn)寡頭狀況

早在上個世紀(jì)，肉毒素已在斜視、眼瞼痙攣、除皺等應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行治療探索。1989年，美國FDA批準(zhǔn)了肉毒素用于治療眼瞼痙攣和斜視；2002年，美國FDA批準(zhǔn)了全球首個A型肉毒素產(chǎn)品——BOTOX?，用于改善中至重度眉間紋。目前，全球范圍內(nèi)已有超10款天然肉毒素產(chǎn)品上市。

天然肉毒素由肉毒桿菌發(fā)酵產(chǎn)生，其品質(zhì)高度依賴于肉毒桿菌菌株的特性，同時由于活的肉毒桿菌具有高生物風(fēng)險，相關(guān)生產(chǎn)在大部分國家受到限制甚至禁止，且生產(chǎn)設(shè)施投資成本高昂，再加之天然肉毒素的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、產(chǎn)量有限等局限性，行業(yè)發(fā)展較為緩慢。并且肉毒素產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)藥物，可應(yīng)用于臨床治療及醫(yī)美領(lǐng)域，而在醫(yī)美市場的銷售表現(xiàn)則較依賴于消費(fèi)者對產(chǎn)品及品牌的認(rèn)知。因此，肉毒素賽道的生產(chǎn)準(zhǔn)入和商業(yè)競爭的門檻高，導(dǎo)致市場較集中。目前，在全球范圍內(nèi)，肉毒素主要產(chǎn)地集中在美國、歐洲、中國、韓國等少數(shù)幾個國家，市場份額被BOTOX?為主的5-6個品牌所占據(jù)。

天然肉毒素產(chǎn)品在醫(yī)美市場銷售可觀。ISAPS調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，近5年來肉毒素治療量穩(wěn)居醫(yī)美非外科手術(shù)處理類TOP 1，從2019年的627.1萬例增長到2023年的887.8萬例，五年內(nèi)增長約40%，市場規(guī)模不斷擴(kuò)大。

根據(jù)公司年報信息，2023年，Allergen的BOTOX?產(chǎn)品在醫(yī)美領(lǐng)域和臨床治療分別獲得26.8億美元、30.0億美元的銷售業(yè)績；Ipsen的Dysport?銷售額達(dá)到約7.1億美元；Hugel的Letybo?銷售額為1.2億美元。BOTOX?憑借其先發(fā)上市的優(yōu)勢、產(chǎn)品品質(zhì)的優(yōu)良及品牌的高認(rèn)知度，2023年以56.8億美元的銷售額遠(yuǎn)超其它肉毒素品牌，在全球獨(dú)占鰲頭。此外，韓國在肉毒素領(lǐng)域擁有的生產(chǎn)企業(yè)和品牌最多，主要都應(yīng)用于醫(yī)美領(lǐng)域，但多個韓國品牌的肉毒素菌株來源未得到相關(guān)機(jī)構(gòu)認(rèn)證，專利糾紛多次發(fā)生，甚至產(chǎn)品許可被吊銷?？傮w韓國的肉毒素生產(chǎn)企業(yè)實(shí)力、能力、質(zhì)量等良莠不齊，在全球肉毒素市場份額中比例仍然較低。

進(jìn)口產(chǎn)品占據(jù)中國肉毒素市場主要份額，本土研發(fā)創(chuàng)新引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)格局變遷

在中國市場，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）信息，截至2024年9月13日，已有6款A(yù)型天然肉毒素產(chǎn)品上市，分別是Allergen公司研發(fā)的BOTOX?（保妥適?）、中國蘭州生物制品研究所的衡力?、Ipsen公司研發(fā)的Dysport?（吉適?）、Hugel公司研發(fā)的Letybo?（樂提葆?），以及2024年2月上市的來自德國Merz的XEOMIN?（西馬）和9月新獲批的復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的Revance的達(dá)希斐?（Daxxify?）。其中，BOTOX?憑借其在醫(yī)美領(lǐng)域的先發(fā)上市、品牌影響力、營銷能力等優(yōu)勢，常年占據(jù)中國A型肉毒素市場份額TOP 1。

同時，多家企業(yè)的多款A(yù)型肉毒素產(chǎn)品處于臨床III期及上市申請階段，包括大熊制藥、愛美客（引進(jìn)韓國的Huons）、Inibio、譽(yù)顏制藥；艾爾建和蘭州生物的已上市肉毒素產(chǎn)品處于拓展適應(yīng)癥的臨床III期階段。其中，譽(yù)顏制藥的YY001管線為全球首個創(chuàng)新性采用重組蛋白技術(shù)并進(jìn)入臨床的重組A型肉毒素。重組A型肉毒素具有生物風(fēng)險低、高純度、免疫風(fēng)險低、生產(chǎn)效率高、產(chǎn)能可控等優(yōu)勢，可破解天然A型肉毒素存在的限制成為新一代肉毒產(chǎn)品，有望改變現(xiàn)有A型肉毒素賽道格局。

肉毒素在創(chuàng)新技術(shù)迭代上仍有很大的拓展空間。傳統(tǒng)的天然A型肉毒素由于分子結(jié)構(gòu)確定，主要應(yīng)用場景已基本開發(fā)。而重組A型肉毒素在重組蛋白技術(shù)上，可進(jìn)一步與分子異構(gòu)、融合蛋白等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，對A型肉毒素的分子結(jié)構(gòu)及作用靶點(diǎn)進(jìn)行分析與調(diào)控，從而針對實(shí)際需求開發(fā)出起效更快、效期更長、注射更精準(zhǔn)、使用更方便、彌散度可調(diào)控等的新型肉毒素。

02 肉毒素應(yīng)用場景廣，在醫(yī)美和治療領(lǐng)域均具有重要價值

A型肉毒素作用機(jī)制

A型肉毒素屬于Zn2+依賴的蛋白水解酶家族，由一條100kD的重鏈與一條50kD的輕鏈組成。A型肉毒素的重鏈可特異性地與神經(jīng)細(xì)胞包膜結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，輕鏈可特異性地水解突觸前膜上的SNAP-25蛋白，從而影響參與細(xì)胞內(nèi)吞、胞吐功能的SNARE蛋白活性，阻礙乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)小泡與突觸前膜融合，不能釋放神經(jīng)遞質(zhì)，引起肌肉松弛、抑制腺體分泌等化學(xué)性去神經(jīng)作用。

A型肉毒素根據(jù)使用場景的差異，包括在醫(yī)美機(jī)構(gòu)使用，目的為改善面頸部皮膚狀態(tài)、局部塑形或治療脫發(fā)等的醫(yī)美領(lǐng)域，以及在醫(yī)院神經(jīng)、康復(fù)等科室使用，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)、肌肉、腺體等功能而發(fā)揮治療疾病作用的臨床治療領(lǐng)域。

A型肉毒素在醫(yī)美領(lǐng)域深受消費(fèi)者青睞

在醫(yī)美領(lǐng)域，A型肉毒素是一種深受消費(fèi)者歡迎的微創(chuàng)醫(yī)美手段，可應(yīng)用于面頸部除皺、輪廓塑形、面部提升、改善腺體分泌、治療脫發(fā)、預(yù)防性治療等場景。

面頸部除皺：A型肉毒素通過阻斷神經(jīng)肌肉間的沖動傳遞，放松過度收縮的小肌肉，可以改善面部動力性皺紋。A型肉毒素常用于眉間紋、額紋、魚尾紋、皺鼻紋、口周紋、木偶紋、頸橫紋等面頸部皺紋的改善治療。

輪廓塑形：A型肉毒素阻止神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)無法支配肌肉運(yùn)動，使肌肉因失去功能而萎縮減小，達(dá)到雕塑輪廓線條的目的。A型肉毒素可用于咬肌注射瘦臉，腓腸肌注射瘦腿，斜方肌注射改善肩頸部線條等。

面部提升：對面部降肌表淺肌纖維注射A型肉毒素，可削弱其肌肉拉力，使升肌作用占據(jù)優(yōu)勢，從而達(dá)到提升等目的。A型肉毒素提升外眼角和眉尾的下垂，頸闊肌注射可降低其對中下面部皮膚的牽拉，提升下面部，使下頜緣輪廓更清晰。

改善腺體分泌：皮脂腺表達(dá)α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAchR），故A型肉毒素可通過阻斷膽堿能信號傳導(dǎo)和抑制神經(jīng)調(diào)節(jié)作用來有效減少皮脂產(chǎn)生、縮小毛孔。肉毒素微滴注射主要部位為皮脂溢出區(qū)，相關(guān)研究多見于前額。

治療脫發(fā)：雄激素性脫發(fā)與二氫睪酮（DHT）及微循環(huán)不足相關(guān)。肉毒素可松弛頭皮肌肉，改善局部血液灌注及含氧量，進(jìn)而清除局部積累的DHT并減少DHT產(chǎn)生，從而減輕雄激素對易感毛囊的作用，減少毛發(fā)脫落。

預(yù)防性治療：SAMCEP學(xué)會共識指出，隨著人們認(rèn)識到肉毒素注射對面部皺紋的預(yù)防和治療以及面部穩(wěn)定（主要是眉尾和嘴角）均有顯著作用，越來越多的人要求在更早的年齡注射肉毒素。Rivkin等人研究發(fā)現(xiàn)，長期、連續(xù)性使用肉毒素可使皮膚和表皮重塑，預(yù)防皺紋形成，并具有改善皮膚質(zhì)量潛在收益。

醫(yī)療領(lǐng)域潛在適應(yīng)癥眾多，肉毒素臨床價值持續(xù)展現(xiàn)

肉毒素具有強(qiáng)效的神經(jīng)阻滯作用，對于肌肉過度收縮相關(guān)的異常運(yùn)動或姿勢、疼痛、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)等疾病，肉毒素可能是有效的對癥療法。

治療運(yùn)動障礙：肉毒素具有降低痙攣肌肉肌張力的作用，改善痙攣發(fā)作頻率和強(qiáng)度，可用于治療眼瞼痙攣、偏側(cè)面肌痙攣、頸部肌張力障礙、喉肌肌張力障礙、肢體肌張力障礙、震顫、抽動障礙、口下頜肌張力障礙等疾病。

改善痙攣狀態(tài)：肉毒素可用于上運(yùn)動神經(jīng)元損害所致的上、下肢痙攣狀態(tài)。如對腦卒中所致上肢痙攣狀態(tài)，肉毒素可降低受累腕指屈肌的肌張力或痙攣狀態(tài)程度，減輕殘疾程度；對成人上運(yùn)動神經(jīng)元損傷繼發(fā)的下肢痙攣，肉毒素可降低肌張力，減少多發(fā)性硬化所致的下肢痛性痙攣，改善被動功能。

調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能障礙：雙側(cè)腮腺或下頜下腺注射肉毒素，可改善患者流涎頻率，減少唾液分泌量及嚴(yán)重性。在腋部、掌跖部注射肉毒素可抑制由膽堿能神經(jīng)支配的汗腺分析，從而治療多汗癥。此外，肉毒素可改善神經(jīng)源性膀胱過度活動癥，改善膀胱容量、順應(yīng)性和逼尿肌穩(wěn)定性。

鎮(zhèn)痛：肉毒素可用于慢性偏頭痛（有或無藥物過量使用性頭痛）的預(yù)防性治療，可減少頭疼發(fā)作天數(shù)；在三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)痛等神經(jīng)病理性疼痛也有應(yīng)用，注射后患者疼痛改善或完全緩解。

預(yù)防和治療瘢痕：肉毒素已被用于預(yù)防和治療病理性瘢痕，但具體機(jī)制尚不明確，可能與肉毒素降低成纖維細(xì)胞增殖、減少膠原纖維沉積、抑制炎癥因子釋放和減少血管新生等機(jī)制有關(guān)。預(yù)防性治療建議在術(shù)后14天內(nèi)進(jìn)行肉毒素注射；肉毒素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射治療增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可能由于單糖皮質(zhì)激素治療。

治療慢性鼻炎：A型肉毒素可改善慢性鼻炎癥狀，尤其是對流涕癥狀安全有效、療效持久。作用機(jī)制可能包括：抑制鼻部或蝶腭神經(jīng)節(jié)突觸前膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，誘導(dǎo)鼻黏膜腺細(xì)胞凋亡，抑制鼻黏膜中炎癥介質(zhì)釋放，減少鼻黏膜中的嗜酸粒細(xì)胞浸潤和毛細(xì)血管擴(kuò)張。

03 天然肉毒素監(jiān)管嚴(yán)格，肉毒素行業(yè)準(zhǔn)入壁壘高

監(jiān)管審批門檻

天然肉毒素由肉毒桿菌發(fā)酵產(chǎn)生，若在生產(chǎn)過程中發(fā)生肉毒桿菌的泄露及傳播，將造成嚴(yán)重的生化風(fēng)險和公共衛(wèi)生事件。因此，各國政府機(jī)構(gòu)對天然肉毒素的研發(fā)和生產(chǎn)嚴(yán)格監(jiān)管，開發(fā)和制造天然肉毒素除滿足GMP要求外，還需在BSL-3或更高級別的環(huán)境中進(jìn)行，并受到CDC監(jiān)管。因監(jiān)管嚴(yán)格，導(dǎo)致天然肉毒素產(chǎn)品生產(chǎn)門檻極高，從研發(fā)到上市的周期較長，因此產(chǎn)品集中在少數(shù)品牌。同時，過去由于肉毒素企業(yè)的銷售和盈利可觀，加之用肉毒桿菌研發(fā)過程存在安全風(fēng)險，業(yè)內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)的動力和能力不足，監(jiān)管也一直停留在傳統(tǒng)的認(rèn)知，偏于保守。

但是隨著肉毒素產(chǎn)品技術(shù)研發(fā)熱度提升，尤其是重組蛋白技術(shù)在肉毒素研發(fā)上的突破，研究領(lǐng)域、工業(yè)領(lǐng)域和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對肉毒素的認(rèn)知越來越深刻，對風(fēng)險評估越來越客觀，把控也越來越專業(yè)，加之監(jiān)管機(jī)構(gòu)自身的規(guī)范管理，提升效率等舉措，目前肉毒素的審批時間已與其它藥品類似，如分析樂提葆?（100單位/瓶）在中國藥監(jiān)局的上市審批時間表，從申請?zhí)釄蟮阶垣@批總體歷時約16個月。

生產(chǎn)工序復(fù)雜

肉毒桿菌是一種嚴(yán)格厭氧菌，對培養(yǎng)基要求嚴(yán)格，生產(chǎn)過程需使用BSL-3或以上的特殊建筑和設(shè)備，并對納米加工水平要求高；鑒定純化毒素，驗(yàn)證安全性及有效性較為困難；肉毒素產(chǎn)品貯存和運(yùn)輸過程普遍也需保持全程冷鏈。

批次間穩(wěn)定性

肉毒桿菌生產(chǎn)肉毒素時會產(chǎn)生其它蛋白物質(zhì)，天然肉毒素效果受到菌株、提純工藝等因素影響，產(chǎn)品批次間可能出現(xiàn)差異。在定量檢測階段，由于制劑中蛋白含量在納克級別，普通儀器難以精確檢測，通常使用動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行定量。但實(shí)驗(yàn)動物存在個體間偏差較大的問題，如何保證動物試驗(yàn)檢測系統(tǒng)的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，是肉毒素產(chǎn)品研發(fā)中一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，存在較高的技術(shù)壁壘。研發(fā)能力和經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)的團(tuán)隊，從菌株到工藝最終到動物實(shí)驗(yàn)的定量檢測可形成系統(tǒng)性優(yōu)勢，使得批間產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定一致，并體現(xiàn)為患者治療的反應(yīng)率更高，反之就可能出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量起伏不定，患者治療反應(yīng)率低。

超敏反應(yīng)

肉毒素本身為異體蛋白，注射后可能誘發(fā)機(jī)體發(fā)生超敏反應(yīng)。目前上市的天然肉毒素產(chǎn)品，除XEOMIN?外，其它A型肉毒素產(chǎn)品均含有一組由若干血細(xì)胞凝集素（HA）和非毒性非血細(xì)胞凝集素（NTNH）組成的結(jié)合蛋白（NAPs），加之賦形劑的存在，注射后可能引起皮膚發(fā)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

免疫耐受

A型肉毒素通常注射后3~14天起效，有效期通常為3~6個月，需多次重復(fù)注射。隨著肉毒素注射次數(shù)增多，機(jī)體產(chǎn)生的中和抗體的滴度逐步提高，可能導(dǎo)致注射后繼發(fā)性無應(yīng)答，出現(xiàn)多次使用后療效降低的情況。

04 重組肉毒素具有更高的純度、安全性和更顯著的反應(yīng)率

A型肉毒素主要技術(shù)路線分析

根據(jù)生產(chǎn)技術(shù)的差異，A型肉毒素可以分為天然A型肉毒素和重組A型肉毒素兩類。

天然A型肉毒素：使用肉毒桿菌發(fā)酵進(jìn)行生產(chǎn)，提純后獲得天然A型肉毒素。

重組A型肉毒素：通過將A型肉毒素的基因序列表達(dá)在大腸桿菌等工程菌中，工程菌發(fā)酵產(chǎn)生肉毒素前體蛋白，激活后獲得重組A型肉毒素。

重組肉毒素潛力看好，海內(nèi)外多家企業(yè)相繼布局

海外布局重組肉毒素的企業(yè)代表為Ipsen。官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，Ipsen目前僅IPN10200一條重組肉毒素管線。IPN10200為E型重組肉毒素，以患者未滿足的長效治療需求為動力，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的肌肉僵硬、痙攣和疼痛；通過工程化設(shè)計，提高肉毒素對受體親和力，增強(qiáng)內(nèi)化作用；降低肉毒素擴(kuò)散到周圍組織的風(fēng)險，提高使用者的耐受性。IPN10200已于2021年進(jìn)入臨床研究，截至2024年3月，該管線有兩個適應(yīng)癥處于臨床II期試驗(yàn)，分別為中度至重度上面部皺紋、成人上肢痙攣。

國內(nèi)布局重組肉毒素技術(shù)的企業(yè)較少。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）數(shù)據(jù)，截至2024年9月13日，僅有3款重組A型肉毒素管線進(jìn)入臨床階段，分別為譽(yù)顏制藥的YY001管線、君合盟生物的JHM03管線和迪新宸科的DN001管線。三家企業(yè)的研發(fā)進(jìn)度不一，且產(chǎn)品管線的技術(shù)工藝上也有所區(qū)別：

譽(yù)顏制藥：CDE數(shù)據(jù)顯示，譽(yù)顏制藥的YY001于2022年3月獲批開展臨床I/II期試驗(yàn)，適應(yīng)癥為中至重度眉間紋，是全球范圍內(nèi)首個進(jìn)入臨床的重組A型肉毒素產(chǎn)品。I/II期臨床試驗(yàn)已于2023年5月完成。同時，CDE數(shù)據(jù)顯示該管線已于2023年12月啟動III期臨床。根據(jù)公司披露信息，YY001已于2024年9月12日召開了臨床總結(jié)會，宣布完成III期臨床，并啟動BLA的申報。該管線采用大腸桿菌作為工程菌，模擬天然肉毒素產(chǎn)生過程，生產(chǎn)出的重組A型肉毒素YY001與天然A型肉毒素從分子結(jié)構(gòu)、理化表征、生物活性等高度一致；且純度高達(dá)99%以上，遠(yuǎn)超目前市場上占據(jù)絕大部分銷售的天然A型肉毒素；臨床試驗(yàn)顯示使用效果更佳、安全性更優(yōu)。此外，YY001還于2024年7月獲CDE批準(zhǔn)開展成人上肢肌肉痙攣臨床試驗(yàn)，并于2024年9月14日宣布完成了第一例受試者入組，這是全球首次將重組A型肉毒素應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的重要里程碑。

君合盟：繼譽(yù)顏制藥之后，君合盟的重組肉毒素管線JHM03于2023年12月獲CDE批準(zhǔn)開展I/II期臨床，適應(yīng)癥是中、重度眉間紋。根據(jù)公司披露信息，目前JHM03的II期臨床試驗(yàn)即將結(jié)束。君合盟與譽(yù)顏制藥均采用大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)肉毒素，但據(jù)專業(yè)人士分析，其工藝技術(shù)和譽(yù)顏制藥有所區(qū)別。該工藝與天然肉毒素產(chǎn)生過程有所不同，而是采取輕重鏈分別表達(dá)然后二硫鍵結(jié)合的工藝，可能導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)變化，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的分子也許不能完全等同于天然肉毒素，其在有效性、安全性和免疫原性等方面還有待大量長期的臨床運(yùn)用來驗(yàn)證。

迪新宸科：迪新宸科的重組A型肉毒素管線DN001于2024年8月獲CDE批準(zhǔn)開展I/II期臨床，適應(yīng)癥也為中、重度眉間紋。對于該管線，公開信息尚無更多的披露。

根據(jù)公開信息，國內(nèi)布局重組肉毒素賽道的企業(yè)還有若弋生物、耀海諾信等，其管線均處于臨床前階段：

若弋生物：通過自主建立了昆蟲細(xì)胞-桿狀病毒新型生產(chǎn)工藝平臺，致力于開發(fā)自抑制型、減毒A型肉毒素，目前已完成上游、下游、制劑等工藝環(huán)節(jié)的開發(fā)，并進(jìn)入商業(yè)批規(guī)模生產(chǎn)，預(yù)計2024年Q4申報IND。

耀海諾信：官網(wǎng)顯示公司于2024年1月自研立項重組肉毒素開發(fā)，包括A型和E型兩類重組肉毒素，且重組A型肉毒素已完成菌株篩選和成藥性研究工作，其純度超97%，活性在2*107 U/mg以上。

05 譽(yù)顏制藥重組肉毒素臨床表現(xiàn)優(yōu)異，研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)先

譽(yù)顏制藥在研管線YY001技術(shù)特點(diǎn)

譽(yù)顏制藥運(yùn)用基因重組和蛋白表達(dá)技術(shù)開發(fā)，使用工程化大腸桿菌進(jìn)行A型重組肉毒素開發(fā)。YY001的產(chǎn)生過程與天然肉毒素產(chǎn)生過程一致，先使用工程化大腸桿菌發(fā)酵產(chǎn)生單鏈蛋白，再經(jīng)蛋白酶切割后變?yōu)橐粭l重鏈蛋白和一條輕鏈蛋白，重鏈和輕鏈蛋白通過一個二硫鍵連接構(gòu)成150kDa單一活性雙鏈蛋白，即重組肉毒素。YY001的分子結(jié)構(gòu)與天然A型肉毒素相同。鑒于天然A型肉毒素已有超過三十年的使用經(jīng)驗(yàn)，保證了具有同樣分子結(jié)構(gòu)的YY001的生物功能和藥理藥效作用。

譽(yù)顏制藥創(chuàng)新設(shè)計了三重過濾技術(shù)，YY001產(chǎn)品純度高、比活性高、反應(yīng)率顯著，150kDa神經(jīng)毒素比例可高達(dá)99%以上，顯著高于大多數(shù)天然肉毒素（通常占制劑的13%-15%）。YY001的高純度可降低局部給藥劑量，I/II/III期臨床試驗(yàn)顯示沒有特異性抗體產(chǎn)生，安全性更好，免疫耐受性更低。

此外，公司建設(shè)了符合GMP規(guī)范的生產(chǎn)設(shè)施，設(shè)計YY001凍干制劑年基礎(chǔ)產(chǎn)能為200萬瓶，已于2023年第一季度開始投入使用；未來YY001上市后，譽(yù)顏制藥YY001產(chǎn)能可根據(jù)市場需求靈活調(diào)整，產(chǎn)能儲備可滿足YY001商業(yè)化后5年內(nèi)的20%以上市場總需求。

YY001應(yīng)用場景廣泛，臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異

YY001具有多個潛在適應(yīng)癥類型，包括眉間紋、上肢肌肉痙攣、眼瞼痙攣、咬肌肥大、以及潛在的疤痕、疼痛等。在2024年9月12日針對已完成的中、重度眉間紋適應(yīng)癥的III期臨床總結(jié)會上，譽(yù)顏制藥公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，YY001在大規(guī)模人群的III期臨床試驗(yàn)中，表現(xiàn)出與已完成的I/II期臨床結(jié)果高度的一致性，其有效性、安全性、免疫原性等都全部達(dá)到既定的臨床終點(diǎn)，較對照藥的數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異。此外，譽(yù)顏制藥憑借其重組蛋白的技術(shù)平臺，依靠肉毒素領(lǐng)域內(nèi)全球性的專家人才和多年積累的豐富研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，可展開對A型肉毒素進(jìn)一步優(yōu)化升級，同時開發(fā)肉毒素的更多亞型；并通過分子異構(gòu)、蛋白融合等技術(shù)，有望開發(fā)出更具臨床價值、適應(yīng)癥更廣的迭代創(chuàng)新產(chǎn)品。

獲批在望，YY001先發(fā)優(yōu)勢顯著

據(jù)悉，譽(yù)顏制藥在成功完成YY001的III臨床試驗(yàn)后，即將向NMPA提交上市申報，在全球范圍內(nèi)重組A型肉毒素的開發(fā)進(jìn)展最快，先發(fā)優(yōu)勢明顯。參比近幾年中國獲批上市的肉毒素產(chǎn)品注冊申報時間，如吉適?注冊申報時間約22個月，樂提葆?注冊申報時間約16個月，達(dá)希斐?注冊申報時間約17個月。考慮譽(yù)顏制藥作為國內(nèi)本土生產(chǎn)企業(yè)，相比國外生產(chǎn)企業(yè)在資料準(zhǔn)備和溝通上的便捷性，預(yù)計YY001的上市申報有望更高效率實(shí)現(xiàn)，成為全球首款上市的重組A型肉毒素產(chǎn)品，從而在商業(yè)化銷售上延續(xù)先發(fā)優(yōu)勢，將更有利于YY001上市后的市場表現(xiàn)。

攜手華東醫(yī)藥，加快推進(jìn)YY001市場渠道布局

2023年11月，華東醫(yī)藥與譽(yù)顏制藥簽署了產(chǎn)品獨(dú)家經(jīng)銷協(xié)議，獲得YY001在中國大陸、香港、澳門地區(qū)醫(yī)美適應(yīng)癥領(lǐng)域的獨(dú)家經(jīng)銷協(xié)議。

華東醫(yī)藥業(yè)務(wù)覆蓋醫(yī)藥全產(chǎn)業(yè)鏈，其中醫(yī)美業(yè)務(wù)板塊聚焦全球醫(yī)美高端市場，包括Sinclair、欣可麗美學(xué)等多家子公司，在全球多國設(shè)有研發(fā)中心及生產(chǎn)基地，建立了近300人的專業(yè)化市場推廣團(tuán)隊，已搭建起全球化醫(yī)美營銷網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)品銷售已覆蓋全球80多個國家和地區(qū)。其中，欣可麗美學(xué)為華東醫(yī)藥在國內(nèi)的市場運(yùn)營平臺，在其推廣下，再生型填充劑Ellansé?伊妍仕?自上市不到3年時間，已實(shí)現(xiàn)合作醫(yī)院數(shù)量超600家，培訓(xùn)認(rèn)證醫(yī)生數(shù)超1,100人。YY001借助華東醫(yī)藥的醫(yī)美市場營銷平臺，有望在上市后快速滲透全國醫(yī)美機(jī)構(gòu)，改寫國內(nèi)肉毒素競爭格局，并憑借其出色療效成為全球化肉毒素品牌。

在重組肉毒素賽道，中國企業(yè)研發(fā)進(jìn)度已走在世界前沿。未來，預(yù)計隨著YY001作為全球首款重組肉毒素獲批上市，中國將成為重組肉毒素制造和生產(chǎn)大國，引領(lǐng)全球肉毒素行業(yè)步入新時代。

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