華納藥廠開發(fā)新一代抗抑郁藥物，填補百億級市場空白

華納藥廠（688799.SH）成立于2001年，于2021年在上交所科創(chuàng)板上市，是一家擁有多個研發(fā)中心、可對接全球創(chuàng)新資源，覆蓋中藥、化藥、生物大分子藥物產(chǎn)業(yè)鏈，立足中國、布局全球的創(chuàng)新驅(qū)動型藥品生產(chǎn)企業(yè)。在創(chuàng)新戰(zhàn)略驅(qū)動下，公司新藥研發(fā)近日再度取得重大進展。

9月30日晚間，華納藥廠發(fā)布公告稱，控股子公司上海致根醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱“致根醫(yī)藥”）在研項目ZG-001膠囊在國家藥品監(jiān)督管理局同意下開展I期臨床試驗已于近期完成，致根醫(yī)藥與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院（以下簡稱“安定醫(yī)院”）就ZG-001項目在中國大陸聯(lián)合開發(fā)簽訂該項目《合作框架協(xié)議》。

ZG-001膠囊是具有全新結(jié)構(gòu)的新型抗抑郁藥，屬于1類新藥。實驗結(jié)果表明，ZG-001相比現(xiàn)有用藥，展現(xiàn)出了革命性優(yōu)勢，未來有望發(fā)展成為新一代安全性高、快速起效的全球First In Class抗抑郁藥物。而且，安定醫(yī)院作為臨床研究單位，選擇成立項目公司方式開展后續(xù)研究，進一步佐證產(chǎn)品的驚艷表現(xiàn)，看好未來潛力。在雙方合作之下，產(chǎn)品研發(fā)和商業(yè)化進程將提速，有望盡快填補百億級別抑郁藥物市場空白。券商預(yù)計，產(chǎn)品上市后的銷售峰值有望達到20億元。

抑郁發(fā)病率不斷攀升

抑郁癥又稱抑郁障礙，具有“發(fā)作性”特點，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)精神障礙疾病中的一種。臨床上主要表現(xiàn)為心境低落，與其處境不相稱，可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，甚至發(fā)生木僵，部分患者會出現(xiàn)明顯的焦慮和運動性激越，嚴重者可以出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。部分患者存在自傷、自殺行為，甚至因此死亡。

抑郁癥還對個人、家庭、社區(qū)和國家造成了巨大的、未被充分認識的社會和經(jīng)濟損失。《柳葉刀-世界精神病學(xué)協(xié)會抑郁癥重大報告：對抑郁癥采取聯(lián)合行動的時候到了》稱，即使在新冠疫情之前，與抑郁癥有關(guān)的經(jīng)濟生產(chǎn)力損失會導(dǎo)致全球經(jīng)濟每年損失1萬億美元

隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，抑郁癥已成為一種普遍存在的心理健康問題，其患病率也在不斷攀升。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，全球有超過3.5億人罹患抑郁癥，近十年來患者增速約為18%，即全世界每年有5%的成年人患有抑郁癥，預(yù)計到2030年患者人數(shù)或?qū)⒊^所有心血管疾病患者的總和，成為全球疾病負擔排名第一的疾病。從國內(nèi)來看，根據(jù)《2022年國民抑郁癥藍皮書》，我國患病人數(shù)約9500萬，人群龐大?！读~刀· 精神病學(xué)》2019年發(fā)表文章，抑郁癥的終身患病率為6.9%，12個月患病率為3.6%。

抑郁癥還具有高復(fù)發(fā)的特點，復(fù)發(fā)率高達50%-85%，其中50%的患者會在疾病發(fā)生后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)。

目前市面上的抗抑郁用藥，以SSRI和SNRI兩大類別為主，兩者合計占據(jù)國內(nèi)市場90%的市場份額。其中，SSRI代表藥物有氟西汀、帕羅西汀等，SNRI代表藥物有文拉法辛等。此外，三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）等小類別用藥，也可以用于治療抑郁癥。

然而，上面這些傳統(tǒng)用藥的局限性也很明顯，存在眾多未滿足的臨床需求。第一，臨床效應(yīng)滯后，通常需要2-4周以上才能起效，甚至有一定比例的患者長期用藥后仍然無法緩解。第二，副作用多，包括胃腸道癥狀、成癮性、躁狂癥、性功能障礙等。第三，藥效差，54%患者用藥后無法完全緩解，需要進入二線治療。

全球First In Class

在上述背景下，抑郁癥患者迫切需要新的治療藥物滿足臨床需求。因此，抗抑郁類藥物的研發(fā)是國內(nèi)外眾多機構(gòu)及藥企投入重點，但從歷史來看，由于病理機制不明確、個體差異大、副作用、藥物抵抗性等原因，研發(fā)難度頗大，且鮮有成功者。

而ZG001的出現(xiàn)有望成為破局者。臨床前研究及－期臨床報告正式宣告，ZG001膠囊是具有全新結(jié)構(gòu)的新型抗抑郁1類新藥，擬用于治療成人抑郁障礙，包括伴有自殺意念或行為的重性抑郁障礙（MDSI）或難治性抑郁（TRD）或重性抑郁障礙（MDD）。這預(yù)示著新一代抑郁治療藥物曙光初現(xiàn)，將為無數(shù)患者帶來重獲健康的希望之光。

相比傳統(tǒng)用藥，ZG-001擁有全新的作用機制，通過激活BDNF-TrkB信號通路發(fā)揮作用，為該靶點國內(nèi)唯一在研產(chǎn)品。據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)至少有18款抗抑郁1類化學(xué)新藥在研，但從靶點機制看大部分仍集中于SSRIs等傳統(tǒng)領(lǐng)域，鮮有如ZG-001這樣擁有新機制、新結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品。

在全新作用機制下，ZG-001可以徹底解決目前傳統(tǒng)抗抑郁藥起效慢的缺陷。臨床前研究表明，ZG-001 抗抑郁作用機制明確，試驗數(shù)據(jù)表明 ZG-001 單次口服給藥后可快速提高腦內(nèi) pTrkB的表達，激活BDNF-TrkB信號通路，從而發(fā)揮快速、持久的抗抑郁作用。此外，在多個經(jīng)典動物抗抑郁藥效模型中，ZG-001均展現(xiàn)出良好的抗抑郁活性，具有起效迅速和藥效持久的特點。

更為重要的是，即便是同全球范圍內(nèi)同類產(chǎn)品相比，ZG-001膠囊也是進展領(lǐng)先，先發(fā)優(yōu)勢明顯。

2019年，美國FDA正式批準將S-氯胺酮鼻腔噴霧劑用于難治抑郁癥的標準療法，對難治抑郁癥具有快速且持久的抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮能夠上調(diào)大鼠腦內(nèi)BDNF含量，并且氯胺酮在BDNF基因敲除小鼠中發(fā)揮抗抑郁作用。但是，這款新藥產(chǎn)生的副作用也是非常明顯，包括藥物依賴、麻醉、精神病樣等嚴重副作用。

相比S-氯胺酮，ZG-001表現(xiàn)出的快速、持久抗抑郁效果，與前者相當或更優(yōu)。更關(guān)鍵的是，ZG-001還能完全革除藥物依賴性、麻醉、擬精神病等嚴重精神副作用。Ⅰ期臨床試驗研究結(jié)果表明，ZG-001安全性優(yōu)異，未見超過1級不良反應(yīng)，針對氯胺酮相關(guān)副作用而設(shè)計的安全性量表（CADSS、MOAA/S、PWC-20），未見氯胺酮相關(guān)的分離、鎮(zhèn)靜癥狀，停藥未見戒斷癥狀。ZG-001的藥代性能優(yōu)異，吸收迅速，暴露量隨給藥劑量的增加而線性增加；無明顯性別差異，無蓄積。

總結(jié)來講，ZG-001最大核心優(yōu)勢就是，能完美把速效抗抑郁活性和嚴重精神副作用分開，能夠速效治療傳統(tǒng)抗抑郁藥無效的伴有自殺傾向的嚴重抑郁癥患者（MDSI）、耐藥型抑郁癥患者（TRD）、嚴重抑郁患者（MDD），滿足這一巨大的、迫切的、全球臨床未滿足需求，未來有望發(fā)展成為新一代安全性高、快速起效的全球First In Class抗抑郁藥物。

方正證券認為，ZG-001臨床前研究展現(xiàn)出了革命性的優(yōu)勢，有望成為國內(nèi)首個快速起效、無成癮性的抗抑郁癥藥物。

填補百億級市場空白

安定醫(yī)院作為ZG-001臨床研究單位，與致根醫(yī)藥合作成立項目公司開展后續(xù)研究，進一步佐證產(chǎn)品的驚艷表現(xiàn)。

安定醫(yī)院是中國最早的公立精神專科醫(yī)院之一，是一家歷經(jīng)百年積淀的、在精神疾病臨床與科研領(lǐng)域國內(nèi)領(lǐng)先、國際知名的國家臨床重點?？漆t(yī)院。具備優(yōu)良的科技創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化平臺，能夠為創(chuàng)新藥物研究提供全方位的臨床研究和成果轉(zhuǎn)化服務(wù)。

安定醫(yī)院與致根醫(yī)藥簽訂的《合作框架協(xié)議》顯示，本次合作主要內(nèi)容有三條。第一，雙方擬共同成立以開發(fā)ZG-001中國區(qū)專利成果為標的的項目公司。第二，雙方共同推動項目公司開展ZG-001在中國的藥品注冊。第三、雙方在完成ZG-001在中國的藥品注冊，以項目公司為主體獲得藥品注冊批件后，共同以項目公司為平臺規(guī)劃藥品推廣事宜，包括推動藥品的市場準入、市場覆蓋、市場教育、品牌建設(shè)等；并按約定比例分享權(quán)益。

本次合作突破國內(nèi)藥企與臨床研究機構(gòu)的原有合作模式，開創(chuàng)新藥研發(fā)的先河。對于安定醫(yī)院而言，開展股權(quán)層面合作表明其高度看好ZG-001潛力價值。對于華納藥廠而言，本次合作將為產(chǎn)品的臨床研究及未來的臨床應(yīng)用保駕護航，加速研發(fā)和商業(yè)化進程，填補百億級抑郁藥物市場空白。

根據(jù)Research and Markets報告分析，2022年中國抗抑郁藥物市場規(guī)模約172億元，而隨著我國新冠疫情后焦慮和抑郁癥患者數(shù)量不斷增多，以及治療率進一步提升，我國抑郁藥市場存在巨大增長空間，預(yù)計到2030年將達到238億元的市場規(guī)模，2022-2030年復(fù)合增長率為4.2%。全球抗抑郁藥市場在2022年預(yù)計145億美元，預(yù)計到2030年將達176億美元，2022-2030年復(fù)合增長率2.5%。

根據(jù)《柳葉刀-精神病學(xué)》發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)抑郁癥患者的治療率僅9.5%，充分治療率更是只有0.5%，而發(fā)達國家治療率近50%。對比歐美甚至日韓，中國抑郁癥的治療率屬于非常低的水平，提升空間巨大。而且，抑郁癥復(fù)發(fā)率高達50%-85%，其中50%的患者會在疾病發(fā)生后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)，有很大的用藥需求。

可見，國內(nèi)抗抑郁藥市場存在巨大增長空間。ZG-001獲批上市后將有效對現(xiàn)有產(chǎn)品進行替代，重塑市場格局，加速分享百億市場空間。根據(jù)創(chuàng)新藥研發(fā)歷程，方正證券預(yù)計ZG-001將在2030年左右獲批上市，上市后保護期在2039年左右到期，銷售隨之達峰，峰值銷售額超20億元。

研發(fā)驅(qū)動

ZG-001是以無依賴性及精神副作用的2R、6R-HNK為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)改造，歷時7年研發(fā)得到的1類新型抗抑郁癥候選藥物。它的發(fā)明人是來自中科院上海藥物研究所的楊玉社及其團隊成員。

楊玉社1987年畢業(yè)于四川大學(xué)化學(xué)系，1993年7月師從嵇汝運、陳凱先院士在中國科學(xué)院上海藥物研究所攻讀博士學(xué)位，1998年完成博士后研究后在藥物所工作。目前，楊玉社的職務(wù)為中科院上海藥物研究所研究組長、博士生導(dǎo)師、二級研究員，同時還是國家技術(shù)發(fā)明二等獎獲得者和上海市勞模。

楊玉社是中國為數(shù)不多成功研發(fā)出創(chuàng)新藥物的科學(xué)家，有豐富的新藥研發(fā)經(jīng)驗。2009年成功研制出我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的氟喹諾酮新藥鹽酸安妥沙星（NCE）；近年來領(lǐng)導(dǎo)團隊先后研發(fā)出8個創(chuàng)新候選藥物，7個實現(xiàn)轉(zhuǎn)讓，4個獲得臨床批文大，4個處于臨床前研究階段。目前，楊玉社是50多項國內(nèi)國際專利第一發(fā)明人。

2022年3月，華納藥廠通過增資入股成為致根醫(yī)藥控股股東，進而成功拿下ZG-001項目的所有權(quán)。目前，華納藥廠直接持有致根醫(yī)藥40%股份。從當前時點可以看出，華納藥廠擁有極其超前的研發(fā)布局能力，而這離不開其長期以來對研發(fā)的高度重視。

經(jīng)過20余年的積累，華納藥廠已經(jīng)組建了以工藝研究中心、藥學(xué)研究中心、臨床監(jiān)查中心、項目管理中心為平臺的專業(yè)研發(fā)團隊，凝聚了研發(fā)及技術(shù)人員300余人，其中學(xué)術(shù)帶頭人、技術(shù)負責人均為名校和海歸博士、省市級領(lǐng)軍人才等，具有較強的專業(yè)背景和較為豐富的工作經(jīng)驗，基礎(chǔ)研發(fā)能力、信息資源分析與整合能力、對外科研合作的溝通與協(xié)作能力已基本建立。

以此為基礎(chǔ)，華納藥廠持續(xù)開展高端化學(xué)仿制藥、改良型化學(xué)新藥的研發(fā)，并不斷提升自主技術(shù)平臺的化學(xué)藥物仿制、改良研發(fā)能力，保持公司在化學(xué)仿制藥領(lǐng)域的優(yōu)勢地位；同時，通過研發(fā)外包、合作、引進等方式，積極布局原創(chuàng)型新藥的研發(fā)。

華納藥廠高度重視研發(fā)投入，助力公司產(chǎn)品矩陣成型。公司2023年研發(fā)投入共計1.03億元，占營收比例達7.2%，在同行業(yè)中處于較高水平；2024年上半年研發(fā)投入進一步增加21.54%至6647萬元，占營業(yè)收入的比例達9%。目前，公司共有在研產(chǎn)品91個，其中1類創(chuàng)新藥8個，改良型新藥2個、新注冊分類仿制藥研發(fā)項目63個、一致性評價項目9個、國際注冊項目9個。

在創(chuàng)新藥研發(fā)方面，除了ZG-001以外，控股子公司致根醫(yī)藥旗下的ZG-002項目，也值得期待。ZG-002同樣屬于1類新藥，擬用于治療中重度斑塊狀銀屑病，2024年8月獲得準許臨床試驗批文。研究表明，ZG-002藥效取得突破性進展，優(yōu)于目前報道的所有候選藥物，有望成為新一代安全性更高、療效更好的銀屑病治療藥物，并有潛力拓展到其他的自身免疫性疾病的臨床應(yīng)用。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計，到2030年，抗自身免疫疾病全球市場空間將達到1638億美元，中國市場空間將達到241億美元。

此外，中藥 1 類創(chuàng)新藥乾清顆粒正處于Ⅱ期臨床試驗階段，參股公司天璣珍稀承擔的瀕危動物藥材替代品研究項目也在穩(wěn)步推進，ZY-022已完成臨床前研究，ZY-023、ZY-025目前正在按計劃推進臨床前各項研究工作。公司作為天璣珍稀重要的產(chǎn)業(yè)資本，有望搶占先機分享瀕危動物藥材人工替代產(chǎn)業(yè)化的長期成長空間。

對于未來規(guī)劃，華納藥廠2024年中報表示，公司將繼續(xù)加大對研發(fā)的投入，在消化、呼吸、抗感染等領(lǐng)域構(gòu)建產(chǎn)品數(shù)量與產(chǎn)品質(zhì)量集群優(yōu)勢，做大做強化藥產(chǎn)業(yè)，打造具有國際市場競爭優(yōu)勢的高端化藥產(chǎn)業(yè)化平臺。同時，以瀕危動物藥材替代品、植提原料等特色中藥產(chǎn)品為契入點，打造特色創(chuàng)新中藥產(chǎn)業(yè)化平臺。通過自主研發(fā)、合作研發(fā)、投資孵化等多種形式，探索創(chuàng)新藥物的研發(fā)，為公司長遠發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

8月31日發(fā)布的2024年中報顯示，華納藥廠上半年實現(xiàn)營業(yè)收入7.39 億元，同比增長2.43%；凈利潤1.13 億元，同比增長0.52%。9月30日收盤，公司股價當日大漲9.13%至47.8元/股，總市值44.84億元。